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筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロンの細胞死により、筋萎縮と運動麻痺が惹き起こされ、呼吸不全などにより発症から数年で死に到る難病である。ALS原因遺伝子のひとつである変異型TDP-43は、細胞内で凝集体を形成することで、神経細胞死を誘導していると考えられている。本研究では、断片化したTDP-43が細胞質内において直鎖ユビキチン化されていること、直鎖ユビキチン化を担う酵素LUBACを欠損させた細胞では変異型TDP-43の凝集が劇的に抑制されること、我々が開発したLUBAC特異的阻害剤であるHOIPIN-8がTDP-43の凝集を抑制できることを明らかにした。
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