研究課題
生体内の様々なRNA分子は、厳密に合成と分解の調節を受けており、その異常が様々な疾患を引き起こす。CLP1は、RNAの5'末端をリン酸化するRNAリン酸化酵素の一つである。RNAの5'末端のリン酸化の生理的意義は未だ不明であるが、リン酸化活性を失ったCLP1を持つマウスは、異常tRNA断片が蓄積し、神経変性症状を示すことが知られている。ヒトにおいては、CLP1の変異が橋小脳低形成症患者において見出されているがその病態形成機構については不明である。本研究では、CLP1の機能不全がどのようにして神経変性を引き起こすのか明らかにすると共に、RNAリン酸化の生理的意義を明らかにすることを目的としている。本研究では、ヒトで見つかったCLP1の変異(R140H変異)が、橋小脳低形成症の原因となっているかどうかを確かめるために、CRISPR/Cas9システムを用いてヒトのCLP1変異を持つノックインマウスを作製した。CLP1変異ノックインホモ接合体マウスは、成長するに従い、下肢の麻痺を伴う神経症状を示し、老齢期の大脳運動野の神経が減少していることが明らかとなった。この解析により、CLP1のR140H変異が橋小脳低形成症の原因となっていることが示された。また、CLP1変異マウスの脳組織では、橋小脳低形成症患者と同様に、異常tRNA 断片が蓄積しており、CLP1変異マウスが橋小脳低形成症の良い動物モデルとなると考えられた。さらに、橋小脳低形成症において神経細胞障害を抑制する薬剤を探索するシステムを立ち上げるために、マウスモデルに加えてゼブラフィッシュモデルを作製した。病態形成機構については、蓄積した異常tRNA断片の神経細胞にどのような影響を及ぼすのか、培養細胞を用いて解析したところ、異常tRNA断片の蓄積がアポトーシスを誘導することを明らかにした。
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Biochemical and Biophysical Research Communications
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