LUBACを足場とした新たな細胞制御機構とその破綻に伴う疾患発症

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06873
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 及川 大輔 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / NF-kB / 細胞死

研究実績の概要

近年、NF-kBシグナルや細胞死の新たな制御因子として直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。申請者の所属研究室では、直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一 のユビキチンリガーゼ(E3)複合体としてLUBACを同定し、炎症応答の制御、各種関連疾患の発症に至る一連の研究を世界に先駆けて報告して来た。本研究では、 申請者が独自に見出した新規LUBAC関連因子(OTUD1、DZIP3)に着目し、それらがLUBACと協調してNF-kBシグナルや細胞死を制御する分子基盤を解明すると共に、 その破綻がどのような疾患の発症に繋がるかを明らかにする。
昨年度から引き続き解析を進め、OTUD1が炎症、酸化ストレス応答、活性酸素に関連した細胞死経路を制御し、その破綻が急性肝炎や炎症性腸疾患を含む様々な炎症性疾患と密接に関連することを明らかにし、原著論文として発表した（Cell Death Dis. 2022）。さらにその後の解析から、OTUD1がRIPK1依存的な細胞死（RDA）を制御する可能性を見出し、現在、その分子機序の解明と動物個体レベルでの生理意義、炎症性疾患との関連性について解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LUBAC関連因子として新たに見出した脱ユビキチン化酵素であるOTUD1について、NF-kBや細胞死、酸化ストレス制御など多様な生理機能を、細胞及び動物モデルで示し、原著論文（Cell Death Dis. 2022）として発表することができた。さらに、それらの結果を総括する総説論文（Antioxidants. 2023）を発表するなど、本研究は概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

OTUD1がRIPK1依存的な細胞死（RDA）を制御する分子機序の解明と動物個体レベルでの生理意義、炎症性疾患との関連性を明らかにする。また、LUBAC関連性E3として見出したDZIP3による炎症制御機構について細胞・動物解析を進めると共に、本研究にて新たに見出したIRF3誘導性細胞死（RIPA）制御因子についても、細胞死を制御する分子機構や炎症性疾患との関連性を細胞及びマウス病態モデル解析により明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of heterologous ubiquitination including linear ubiquitination in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Yusuke、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Okina Yoshinori、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fmolb.2023.1089213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleiotropic Roles of a KEAP1-Associated Deubiquitinase, OTUD1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Shimizu Kouhei、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 12 ページ: 350～350
  • DOI: 10.3390/antiox12020350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoglobin attenuates pancreatic cancer growth via scavenging reactive oxygen species (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoang Dinh Viet、Thuy Le Thi Thanh、Hai Hoang、Hieu Vu Ngoc、Kimura Kenjiro、Oikawa Daisuke、Ikura Yoshihiro、Dat Ninh Quoc、Hoang Truong Huu、Sato-Matsubara Misako、Dong Minh Phuong、Hanh Ngo Vinh、Uchida-Kobayashi Sawako、Tokunaga Fuminori、Kubo Shoji、Ohtani Naoko、Yoshizato Katsutoshi、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41389-022-00389-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cloaking the ACE2 receptor with salivary cationic proteins inhibits SARS-CoV-2 entry (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato Katsutoshi、Taira Toshio、Sato-Matsubara Misako、Sekiguchi Shizuko、Yabunaka Yoriko、Kira Yukimi、Ohashi Tetsu、Daikoku Atsuko、Ofusa Ken、Kadono Chiho、Oikawa Daisuke、Matsubara Tsutomu、Nakagama Yu、Kido Yasutoshi、Tokunaga Fuminori、Ikeda Kazuo、Kaneko Akira、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 172 ページ: 205～216
  • DOI: 10.1093/jb/mvac054
  • 査読あり
• [雑誌論文] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Yanagawa H, Sakamaki Y, Nanamatsu A, Fujiki T, Mori S, Suzuki S, Yui N, Mandai S, Susa K, Mori T, Sohara E, Rai T, Takahashi M, Sasaki S, Kagechika H, Tokunaga F, Uchida S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 ページ: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2202125119
  • 査読あり
• [雑誌論文] OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Gi Min、Kosako Hidetaka、Shimizu Kouhei、Takahashi Hirotaka、Shiota Masayuki、Hosomi Shuhei、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tsuruta Daisuke、Sawasaki Tatsuya、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-022-05145-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of Linear Ubiquitination Ameliorates Cytoplasmic Aggregation of Truncated TDP-43 (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Qiang、Terawaki Seigo、Oikawa Daisuke、Okina Yoshinori、Usuki Yoshinosuke、Ito Hidefumi、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 ページ: 2398～2398
  • DOI: 10.3390/cells11152398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and molecular analysis of <i>RNF31</i> Q622H germline polymorphism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Seshiru、Mamiya Ryo、Kawabata?Iwakawa Reika、Oikawa Daisuke、Kaira Kyoichi、Tokunaga Fuminori、Nobusawa Sumihito、Sato Yusuke、Sasaki Atsushi、Yajima Toshiki、Shirabe Ken
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Rie、Tada Yui、Oikawa Daisuke、Sato Yusuke、Seto Makiko、Satoh Akira、Kume Kodai、Ueki Nozomi、Nakashima Masahiro、Hayashi Shintaro、Toyoshima Yasuko、Tokunaga Fuminori、Kawakami Hideshi、Kakita Akiyoshi
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01486-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] LRBA は尿濃縮と体液恒常性維持に必須の分子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 原悠、安藤史顕、及川大輔、市村浩一郎、藤木珠美、萬代新太郎、森崇寧、須佐紘一郎、蘇原映誠、頼建光、徳永文稔、内田信一
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素を標的とした阻害剤開発と疾患治療薬としての基礎検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、張強、寺脇正剛、翁良、臼杵克之助、徳永文稔
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖を標的としたTDP-43凝集体抑制手法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第15回小胞体ストレス応答研究会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素 OTUD1による炎症・細胞死制御と病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質アレイ技術を基盤とした脱ユビキチン化酵素の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏隆、檜垣佳奈、山中聡士、佐藤裕介、平野港、好井健太朗、髙谷大輔、本間光貴、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第27回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Fujiki T, Mandai S, Mori T, Susa K, Sohara E, Rai T, Tokunaga F, Uchida S.
  • 学会等名: ASN kidney week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 形質膜におけるCFTR脱ユビキチン化の促進はCF治療剤の効果を増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林祐斗、森島良貴、辻尚樹、福田亮介、及川大輔、徳永文稔、沖米田司
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 名古屋国際会場
• [学会発表] ウイルスRNA受容体MDA5を介したIFNシグナルを制御する脱ユビキチン化酵素の同定と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂口詩穏、髙橋宏隆、西耕平、小迫 英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] OTUD1-KEAP1による炎症、酸化ストレス、細胞死制御と炎症性疾患抑制 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、魏民、清水康平、小迫英尊、塩田正之、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏隆、坂口詩穏、西野耕平、小迫英尊、及川大輔、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The inhibition of LUBAC mitigates amyotrophic lateral sclerosis-associated TDP-43 aggregation (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Terawaki S, Oikawa D, Okina Y, Usuki Y, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 新規LUBAC結合タンパク質による細胞死制御機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水康平、魏民、Tran Thi Thuy Linh、及川大輔、小迫英尊、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科医化学
  • URL: https://www.omu.ac.jp/med/medbiochem/