濾胞樹状細胞を標的とした抗エストロゲン薬によるIgG4関連疾患の新規治療戦略

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06901
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 大江 倫太郎 山形大学, 医学部, 講師 (40594338)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: IgG4-related disease / AID / FDC / estrgen receptor alpha

研究実績の概要

IgG4-RD発症の分子メカニズムは不明であるが、組織学的には、胚中心形成が促進され、B細胞の成熟に関与するActivation-induced cytidine deaminase (AID)の高発現が発症機序の一つと考えられている。我々は濾胞性リンパ腫の間質細胞である濾胞樹状細胞（FDC）が、核内エストロゲン受容体アルファ（ERα）を発現することを明らかにし、さらに抗エストロゲン薬使用によって胚中心形成が弱体化する傍証も示した。
上記のERαの局在とホルモン治療の効果といった知見を基に、本研究課題ではIgG4-RD微小環境のERα+ FDC発現を検討し、先行研究で着目されたAIDの発現との因果関係を見出す。
テーマA「IgG4RDのERα局在」& テーマB「コントロール群のERα局在」：唾液腺とリンパ節のIgG4-RDの胚中心における、ERαとAIDについて、パラフィン包埋組織の連続切片で免疫染色を作成し、各々の陽性細胞数を非IgG4-RD（慢性唾液腺炎群）のコントロール群と比較した。
IgG4-RD群では慢性唾液腺炎群と比べて二次リンパ濾胞の胚中心におけるERα陽性細胞が多く存在した。 AID陽性細胞数もIgG4-RD群で多かった。胚中心内のERα陽性細胞局在については、FDCにERαが発現していた。胚中心あたりのER陽性細胞とAID陽性細胞はIgG4-RD群（rs = 0.76, p < 0.01）、慢性唾液腺炎群（rs = 0.69, p < 0.01 ）とも正の相関を示した。ERαのin situ hybridizationでは、IgG4-RD唾液腺組織の胚中心において陽性細胞を多数認めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

AIDとERαについて、免疫染色による評価は概ね予想通りであった。さらに、ERαについてはin situ hybridizationも予想通りの結果であった。

今後の研究の推進方策

ERαのreal time PCRおける、IgG4-RD群と慢性唾液腺炎群間に差を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenesis of follicular thymic hyperplasia associated with rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Rintaro Ohe, Suran Yang, Daisuke Yamashita, Chihiro Ichikawa, Akihisa Saito, Takanobu Kabasawa, Aya Utsunomiya, Naing Ye Aung, Yuka Urano, Takumi Kitaoka, Kazushi Suzuki, Daiichiro Takahara, Akiko Sasaki, Yuya Takakubo, Michiaki Takagi, Mitsunori Yamakawa, Mitsuru Futakuchi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大腸癌における腫瘍内不均一性 ―Buddingの意義― (2022)
  • 著者名/発表者名: 大江倫太郎, 福田瑞貴, 鈴木一司, 北岡匠, 二口充
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム 2021年度成果発表会
• [学会発表] Intratumoral heterogeneity in colorectal cancer -significance of budding- (2022)
  • 著者名/発表者名: Rintaro Ohe, Ichiro Kawamura, Kazushi Suzuki, Mizuki Fukuda, Kitaoka Takumi, Mitsuru Futakuchi
  • 学会等名: the 111th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology
• [学会発表] Establishment of Predicting Druggable Genes by Using Micro-specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: Rintaro Ohe, Takanobu Kabasawa, Mitsuru Futakuchi
  • 学会等名: The 30th Meeting of the Japanese Association for Metastasis Research
• [学会発表] Establishment of Predicting Druggable Genes by Using Micro-specimens in gastric and colorectal cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Rintaro Ohe, Takanobu Kabasawa, Mitsuru Futakuchi
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the JapaneseCancer Association