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2022 年度 実施状況報告書

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍における融合遺伝子の作用機序解明と診断・治療法への展開

研究課題

研究課題/領域番号 21K06912
研究機関順天堂大学

研究代表者

福村 由紀  順天堂大学, 医学部, 准教授 (90407312)

研究分担者 平林 健一  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60514388)
齋藤 剛  順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード好酸性乳頭状腫瘍 / 融合遺伝子 / 膵腫瘍 / 胆管腫瘍 / PRKACA / PRKACB / ミトコンドリア
研究実績の概要

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍(pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN)では、PRKACA, PRKACB遺伝子の作用を増強する遺伝子異常、すなわち、PRKACA, PRKACBをパートナーとする融合遺伝子が特異的にみられる。
本研究は、その遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明し、IOPN腫瘍の病理診断力の向上、治療法を開拓することを目指すものである。
2022年度はIOPN腫瘍でみられる病理組織形態異常である細胞質内ミトコンドリアの異常貯留を来す全身他臓器の類似疾患での検討、および、膵胆管IOPNの周囲病変での解析を行った。すなわち、腫瘍形成における上記癒合遺伝子の関与とミトコンドリア貯留以外の病理組織形態・タンパク発現状況を比較した。これによりIOPNにおいては、上記遺伝子異常に先んじて組織形態上腫瘍化が観察されることを明らかにし、これを論文報告(Virchows Archiv, 2022)した。続いて、ヒト材料を用いて、PRKACA遺伝子発現量と病理組織形態の複雑化、悪性度増強の間の関連を明らかにし、現在、本内容につき英文論文執筆中である。さらに、PRKACA遺伝子発現量に関連し増減する下流因子をナノストリング解析で複数同定してきた。
現在はこれらのヒト材料で得られた遺伝子異常と病理組織形態の変化・下流分子経路動態をさらに絞り込むべく、PRKACA、PRKACB遺伝子を導入した株化細胞で検討を行っていくための準備を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

IOPN腫瘍でみられる遺伝子異常をヒト他臓器の類似疾患やIOPN腫瘍周囲病変で解析を行い、また、遺伝子発現量の増加とIOPNの病理組織学的変化・悪性度との関連を解析し、ヒトIOPN腫瘍の形成機転および進展経路を示唆するデータを獲得できた点は当初の計画以上の大きな成果と考えている。
本研究では、IOPN腫瘍における遺伝子異常の作用機序を解明するために、A. ヒトIOPN腫瘍で得られたデータを遺伝子異常導入株化細胞で確認し、また、B. PRKACA, PRKACB増強の腫瘍悪性化に関わる下流経路として重要となる因子を同定することを本研究機関の目的としているため、上記A,Bが当初の予定よりやや遅れていると判定する。

今後の研究の推進方策

膵胆管好酸性乳頭状腫瘍(Pancreatobiliary oncocytic papillary neoplasm: IOPN)において、PRKACA, PRKACB遺伝子異常がどのようにIOPN腫瘍の形成に作用しているかを解明するために、下記の2つの方向から解明を進める。
2022年度に、IOPNにおいてPRKACAmRNA発現量が腫瘍組織形態、特に腫瘍血管構築などに関与すること、悪性度に関わることをヒト材料を用い明らかにしたが、これを、PRKACA, PRKACB遺伝子異常を導入した株化細胞とこれらの遺伝子高発現細胞を用い確認していく。
また、株化細胞で蛋白リン酸化、遺伝子発現解析を行うことで、悪性化に重要となる下流因子を発見する。これらをヒト手術材料で確認していく。

次年度使用額が生じた理由

2022年度後半に予定していた株化細胞での検討が2023年度にずれたため(他の検討に時間を要したため)。2023年度より株化細胞および培地、関連試薬の購入、遺伝子導入実験に使用する計画となっている。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] MR Fingerprinting for Liver Tissue Characterization: A Histopathologic Correlation Study.2023

    • 著者名/発表者名
      Fujita S, Sano K, Cruz G, Fukumura Y, Kawasaki H, Fukunaga I, Morita Y, Yoneyama M, Kamagata K, Abe O, Ikejima K, Botnar RM, Prieto C, Aoki S.
    • 雑誌名

      Radiology

      巻: 306 ページ: 150-159

    • DOI

      10.1148/radiol.220736.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Investigation of -PRKACA/-PRKACB fusion genes in oncocytic tumors of the pancreatobiliary and other systems.2022

    • 著者名/発表者名
      Maimaitiaili Y, Fukumura Y, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Naito Y, Saito A, Rong L, Nakahodo J, Yao T
    • 雑誌名

      Virchows Arch.

      巻: 481 ページ: 865-876

    • DOI

      10.1007/s00428-022-03415-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNMT1 Expression and DNA Methylation in Intraductal Papillary Neoplasms of the Bile Duct.2022

    • 著者名/発表者名
      Doi R, Fukumura Y, Lu R, Hirabayashi K, Kinowaki Y, Nakanuma Y, Kanai Y, Nakahodo J, Sasahara N, Saito T, Yao T.
    • 雑誌名

      Anticancer Res.

      巻: 42 ページ: 2893-2902

    • DOI

      10.21873/anticanres.15771.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pancreatic Adenocarcinoma With Strong Expression of Interleukin-13 Receptor α2 Shows a Poor Response to Gemcitabine-Based Chemotherapy.2022

    • 著者名/発表者名
      Tomishima K, Fujisawa T, Fukumura Y, Ushio M, Fukuma T, Takahashi S, Takasaki Y, Suzuki A, Ito K, Ishii S, Yao T, Nagahara A, Isayama H.
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: 51 ページ: 1133-1139

    • DOI

      10.1097/MPA.0000000000002151.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Focal pancreatic parenchyma atrophy is a harbinger of pancreatic cancer and a clue to the intraductal spreading subtype.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakahodo J, Kikuyama M, Fukumura Y, Horiguchi SI, Chiba K, Tabata H, Suzuki M, Kamisawa T.
    • 雑誌名

      Pancreatology

      巻: 22 ページ: 1148-1158

    • DOI

      10.1016/j.pan.2022.10.003.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Survival comparison of invasive intraductal papillary mucinous neoplasm versus pancreatic ductal adenocarcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Takeda Y, Imamura H, Yoshimoto J, Fukumura Y, Yoshioka R, Mise Y, Kawasaki S, Saiura A.
    • 雑誌名

      Surgery

      巻: 172 ページ: 336-342

    • DOI

      10.1016/j.surg.2022.01.013.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathologic patterns of invasive carcinoma associated with intraductal papillary neoplasms of bile duct (IPNB).2022

    • 著者名/発表者名
      Nakanuma Y, Sugino T, Kakuda Y, Okamura Y, Uesaka K, Nomura Y, Watanabe H, Terada T, Fukumura Y, Ohnishi Y, Sato Y.
    • 雑誌名

      Ann Diagn Pathol.

      巻: 61 ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.anndiagpath.2022.152055.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathologies of Precursor Lesions of Biliary Tract Carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakanuma Y, Kakuda Y, Sugino T, Sato Y, Fukumura Y.
    • 雑誌名

      Cancers (Basel).

      巻: 14 ページ: 5358

    • DOI

      10.3390/cancers14215358.

    • 査読あり
  • [学会発表] Size- and age-related alterations of mucinous cystic neoplasm : a proposal on MCN progression2022

    • 著者名/発表者名
      Fukumura Y.
    • 学会等名
      Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Tumor content rate in EUS-FNA specimens relates with imaging characteristics of pancreatic cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Tomishima K, Fukumura Y, Fujisawa T.
    • 学会等名
      Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Pancreatic mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm: a case series of 6 patients.2022

    • 著者名/発表者名
      Kinowaki Y, Fukumura Y, Matsuda Y.
    • 学会等名
      Joint Congress of 26th International association of pancreatology and 53rd Japan Pancreas Society
    • 国際学会
  • [学会発表] 骨巨細胞腫様の病理像を呈した遠位胆管退形成癌の一例2022

    • 著者名/発表者名
      イパラ・ママティエリ, 福村 由紀, 高橋 敦, 市田 洋文, 佐野 勝廣, 石井 重登, 齋浦 明夫, 伊佐山 浩通, 八尾 隆史
    • 学会等名
      第58回日本胆道学会

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公開日: 2023-12-25  

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