骨軟部腫瘍の病理診断に有用な免疫染色マーカーの開発

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06919
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 吉田 朗彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (80574780)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: NTRK / キナーゼ / CD30 / KDM2B / BCOR肉腫 / 粘液型脂肪肉腫 / 炎症性横紋筋芽細胞腫瘍 / 骨外性粘液型軟骨肉腫

研究実績の概要

1. NTRKなどキナーゼ遺伝子の融合を有する紡錘形細胞腫瘍は、治療戦略上重要な一群ながら、特異的な形質に乏しく診断に難渋することがある。特にNTRK以外の融合例はPanTRK染色陰性であり認識が難しい。今回NTRK1/2/3融合のある22例、BRAF, RAF1, RET融合のある16例の間葉系腫瘍を検討し、その約70％でCD30免疫染色が陽性となることを見出した。そのほかの間葉系腫瘍では悪性末梢神経鞘腫瘍や炎症性筋線維芽細胞腫瘍を除きほとんど発現しないことから、鑑別診断に有用なマーカーと考えられた。
2. BCOR遺伝子異常を有する肉腫と、組織像や免疫形質の重複する紡錘形細胞肉腫の3例において、BCORではなくKDM2B遺伝子の融合を検出した。これらはDNAメチル化解析でもBCOR肉腫にマッチし、BCOR肉腫の概念を拡張すると考えられた。拡張されたBCOR肉腫群全体の診断に有用なマーカーとしてKDM2B染色を見出した。
3. 粘液型脂肪肉腫において核に多形性の目立つ例外的な4腫瘍（3症例）を検討し、その臨床病理像を明らかにするとともに、全例にTP53変異を見出した。脂肪肉腫の他の亜型との鑑別にはFUS::DDIT3融合の検出やDDIT3の免疫染色が有用であることを示した。
4. 炎症性横紋筋芽細胞腫瘍の13例（悪性転化2例含む）を詳細に解析し、臨床病理学的・遺伝子的特徴を明らかにした。免疫染色ではデスミンやPAX7染色が感度高く診断に有用であった。NF1やTP53の変異が約半数で検出され、ゲノムワイドなLOHが特徴的であった。
5. 骨外性粘液型軟骨肉腫において、線維化とケラチン発現を伴う稀な組織パターンを4例で見出した。筋上皮性腫瘍と類似した組織像を示し鑑別が問題となるが、NR4A3遺伝子の再構成を示し、DNAメチル化解析でも骨外性粘液型軟骨肉腫にマッチした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨軟部腫瘍の診断現場で免疫染色が必要となる文脈を正確に把握し、それに応じた診断マーカーの新規開発や検証を遂行し、予定どおり論文化することができている。

今後の研究の推進方策

次年度も診療上重要な鑑別診断の文脈において、実用的なマーカーの開発や検証を進める。

次年度使用額が生じた理由

今年度は、前年度までに行った研究の論文発表にエフォートの大部分を割いたため、残額が生じている。次年度の研究遂行に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] CIC-Rearranged Sarcoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Makise Naohiro、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Surgical Pathology Clinics 巻: 17 ページ: 141～151
  • DOI: 10.1016/j.path.2023.06.003
• [雑誌論文] NUT carcinoma and thoracic SMARCA4‐deficient undifferentiated tumour: facts and controversies (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 84 ページ: 86～101
  • DOI: 10.1111/his.15063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory Rhabdomyoblastic Tumor: Clinicopathologic and Molecular Analysis of 13 Cases (2024)
  • 著者名/発表者名: Odate T, Satomi K, Kubo T, Matsushita Y, Ueno T, Kurose A, Shomori K, Nakai T, Watanabe R, Segawa K, Ohshika S, Miyake N, Kudo S, Shimoi T, Kobayashi E, Komiyama M, Yoshimoto S, Nakatani F, Kawai, A, Yatabe Y, Kohsaka S, Ichimura K, Ichikawa H, Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 37 ページ: 100359
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myxoid liposarcoma with nuclear pleomorphism: a clinicopathological and molecular study (2024)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Kubo Takashi、Mori Taisuke、Satomi Kaishi、Matsushita Yuko、Iwata Shintaro、Yatabe Yasushi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Ichikawa Hitoshi、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 484 ページ: 71～81
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03631-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] KDM2B-Rearranged Soft Tissue Sarcomas Expand the Concept of BCOR-Associated Sarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoi Toru、Hirata Makoto、Kukita Yoji、Satomi Kaishi、Tamura Hiromi、Adachi Shiro、Matsushita Yuko、Horiguchi Shin-ichiro、Hishima Tsunekazu、Ikegami Masachika、Okuma Tomotake、Tao Kayoko、Arakawa Ayumu、Ogawa Chitose、Matsuda Koichi、Ichimura Koichi、Nakamura Harumi、Mori Taisuke、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 ページ: 100317
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent CD30 Expression in an Emerging Group of Mesenchymal Tumors With NTRK, BRAF, RAF1, or RET Fusions (2023)
  • 著者名/発表者名: Kojima Naoki、Mori Taisuke、Motoi Toru、Kobayashi Eisuke、Yoshida Masayuki、Yatabe Yasushi、Ichikawa Hitoshi、Kawai Akira、Yonemori Kan、Antonescu Cristina R.、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36 ページ: 100083
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keratin‐positive fibrotic extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a close mimic of myoepithelial tumour (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugino Hirokazu、Iwata Shintaro、Satomi Kaishi、Mori Taisuke、Nobusawa Sumihito、Nagashima Toshiteru、Matsushita Yuko、Yatabe Yasushi、Ichimura Koichi、Kawai Akira、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 82 ページ: 937～945
  • DOI: 10.1111/his.14882
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade neuroepithelial tumor with EP300::BCOR fusion and negative BCOR immunohistochemical expression: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugino Hirokazu、Satomi Kaishi、Mori Taisuke、Mukai Yuuki、Honda-Kitahara Mai、Matsushita Yuko、Ichimura Koichi、Narita Yoshitaka、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 40 ページ: 133～141
  • DOI: 10.1007/s10014-023-00451-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blue lacy matrix in giant cell tumour of bone with or without denosumab therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Toda Yu、Ishihara Shin、Kawai Akira、Yoshida Akihiko
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 483 ページ: 125～129
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03468-4
  • 査読あり
• [学会発表] 骨軟部腫瘍のメチル化解析による分類―その有効性と問題点 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉田 朗彦
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ケラチン発現と線維化を示す骨外性粘液型軟骨肉腫は筋上皮腫との鑑別を要する (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉野 弘和, 岩田 慎太郎, 里見 介史, 森 泰昌, 信澤 純人, 永島 宗晃, 谷田部 恭, 市村 幸一, 川井 章, 吉田 朗彦
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会