肺線維症から肺腺癌の発生、特に肺胞細気管支化の機序と役割

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06937
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 松原 修 公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 客員研究員 (40107248)
• 研究分担者: 二宮 浩範 公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 研究員 (20462228)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺線維症 / 肺腺癌 / 上皮内腺癌 / 細気管支化生 / 異型腺腫様過形成 / microRNA

研究実績の概要

細気管支化生peribronchiolar metaplasia（PBM）と肺腺癌の関連についての研究：
PBMは、肺損傷に対する非特異的反応であり、細気管支上皮がランバート管を通って隣接する肺胞実質に伸展する現象(Lambertosis)と考えられている。原発性肺癌90例と転移性肺癌17例の手術材料を組織学的に検討し、種々の病変との関連を検索した。原発性肺癌の26例（29％）にPBMが、腺癌で21例（29％）、扁平上皮癌で2例（13％）、大細胞神経内分泌癌で4例（57％）ほど認められた。PBMは、原発性肺癌（29％）と転移性肺癌（6％）の出現で関連性に有意な差が見られ、また肺腺癌に関連していることを示した。異型腺腫様過形成（AAH）、肺線維症、腫瘍および喫煙者細気管支炎は、それぞれ15例（17％）、12例（13％）、10例（11％）、および8例（9％）の症例で認められた。PBMの出現との有意な関連性はなかった。
microRNAの解析についての研究：
肺癌の手術材料10例（浸潤性肺腺癌、minimally invasive adenocarcinoma (MIA)、adenocarcinoma in situ (AIS)、AAH、PBM）について、腫瘍の部分と非腫瘍の部分から凍結材料を採取し比較検討した。解析に用いたキット・試薬類は、 miRNeasy Mini Kit、RNase-Free DNase Set、NanoDropTM One、Agilent 2100　Bioanalyzer、Agilent RNA 6000 Nano Kitである。抽出した Total RNA濃度は478.6～4109.9μg/mLであった。腫瘍部と非腫瘍部の比較で2Up=Ratioと2Down=RatioのProbeが多数認めた。これらmicroRNAには、miR-99a-5p、mir-1268b、miR-6075、miR-455-5pなどで有意の差が見られた。これらmicroRNAについてのより詳細な解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Peribronchiolar metaplasia（PBM）と肺腺癌の関連について、摘出手術材料の検討から深い関連が示唆される結果を得たが、直接の関連性についての検討は難
しい。手術材料からの凍結材料を用いて、microRNAを解析することに依って手がかりを得ようと考えている。抽出した RNA、特にmicroRNAでの腫瘍部と非腫瘍部
の比較を行い、2Up=Ratioと2Down=RatioのProbeが多数認められたのだが、これらmicroRNA、microRNA、pre-microRNAの由来となる関連のmRNA、隣接した
microRNAの詳細な解析は簡単ではなく、時間と苦労が伴うことが予想される。また、浸潤性肺腺癌、上皮内腺癌(AIS)、 微少浸潤性腺癌(MIA)、異型腺腫様過形
成(AAH)での相違も検討したいと考えている。

今後の研究の推進方策

手術材料からの凍結材料を用いて、抽出した RNA、特にmicroRNAでの腫瘍部と非腫瘍部の比較を行い、microRNA、microRNA、pre-microRNAの由来となる関連の
mRNA、隣接したmicroRNAの詳細な解析を行いたいと考えている。また、2Up=Ratioと2Down=RatioのmicroRNAについて、浸潤性肺腺癌、上皮内腺癌(AIS)、微少浸
潤性腺癌(MIA)、異型腺腫様過形成(AAH)、Peribronchiolar metaplasia（PBM）のグループでの種類と程度の相違についても検討したいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

肺の進行癌、早期癌、adenocarcinoma in situ (AIS)、adenomatous atypical hyperplasia (AAH)、細気管支化生の病変の資料のDNA, RNAの遺伝子検索、特にmicroRNAを検索しようと考えていたのだが、コロナ禍の影響で用いる試薬が輸入されなく、遅れるために、予定の作業ができなかった。春過ぎには輸入が再開されるとのことで、次年度へ延期せざるをえなくなった。従って試薬購入、解析などの費用を繰り越すこととなった。

研究成果

• [雑誌論文] Ringlike Peripheral Increased Iodine Concentration for the Differentiation of Primary Lung Cancer and Pulmonary Metastases on Contrast-Enhanced Dual-Energy CT (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Ishiyama M, Nakano S, Nakao M, Mun M, Ninomiya H, Terauchi T, Oikado K.
  • 雑誌名: AJR Am J Roentgenol. 巻: 11 ページ: 1-9
  • DOI: 10.2214/AJR.22.28654.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of synchronous multiple primary lung adenocarcinomas harboring epidermal growth factor receptor mutation and anaplastic lymphoma kinase rearrangement successfully treated with combination of osimertinib and alectinib. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Matsubara O, Ohira Y, Endo S, Jinn Y.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep. 巻: 13 ページ: 33
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2021.101418.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corrigendum to 8223;On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity" (2022)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Hishiki T, Yamamoto S, Itai Y, Shiota M, Koike D, Naya M, Hayakawa N, Naito Y, Matsuura T, Iwaisako K, Masui T, Uemoto S, Nagashima K, Hashimoto Y, Sakuma T, Matsubara O, Huang W, Ida T, Akaike T, Masugi Y, Sakamoto M, Kato T, Ino Y, Yoshida H, Tsuda H, Hiraoka N, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 41 ページ: 101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.102028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solitary Cardiac Metastasis from Colorectal Cancer: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Numata K, Urata N, Nakayama Y, Ju M, Tanaka A, Nakayama H, Yamanaka K, Hatori S, Matsubara O, Rino Y, Tani K.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 15(3) ページ: 798-803.
  • DOI: 10.1159/000526549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2022)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Hishiki T, Yamamoto S, Itai Y, Shiota M, Koike D, Naya M, Hayakawa N, Naito Y, Matsuura T, Iwaisako K, Masui T, Uemoto S, Nagashima K, Hashimoto Y, Sakuma T, Matsubara O, Huang W, Ida T, Akaike T, Masugi Y, Sakamoto M, Kato T, Ino Y, Yoshida H, Tsuda H, Hiraoka N, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: .Redox Biol. 巻: 41 ページ: 101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of diffuse large B-cell lymphoma originating from chest wall complicated by benign asbestos pleural effusion. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Inoue Y, Takeyama H, Kobayashi A, Matsubara O, Jinn Y
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 9(3) ページ: e00714
  • DOI: 10.1002/rcr2.714.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Prognostic Impact of PET Findings Based on Radiological Appearance in Clinical Stage IA Lung Adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakao M, Terauchi T, Oikado K, Sato Y, Hashimoto K, Ichinose J, Matsuura Y, Okumura S, Ninomiya H, Mun M.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer. 巻: 24 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2022.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship Between Pathologic T1 Categories and Pathologic Factors Affecting Prognosis in Pulmonary Adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya H, Inamura K, Mun M, Nishio M, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: JTO Clin Res Rep. 巻: 10 ページ: 100293
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100293.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺病理学の基本、特に肺線維症から肺癌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原 修
  • 学会等名: 国際病理アカデミー日本支部、ふぁんだめんたる病理診断学講習会
  • 招待講演