IPFと非IPF-ILDとの鑑別に有用なバイオマーカーのスクリーニングと機能解析

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06947
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 岩下 寿秀 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00283432)
• 研究分担者: 目黒 史織 浜松医科大学, 医学部, 助教 (40724290)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 間質性肺疾患 / 特発性肺線維症 / 筋線維芽細胞 / 血清バイオマーカー

研究実績の概要

間質性肺疾患（ILD）は、治療法の観点から特発性肺線維症（IPF）と非IPF-ILDに分類され得るが、IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断が困難な場合がある。IPFでは非IPF-ILDと比較して、myofibroblastから構成されるfibroblastic fociが有意に多いと報告されている。申請者らは、myofibroblastから分泌されたタンパク質は、IPFと非IPF-ILDとの鑑別に有用な血清バイオマーカーになり得ると考え、マウスブレオマイシン誘発性肺線維症（特発性肺線維症類似モデル）のmyofibroblastと肺の正常fibroblastのgene profilingの比較を行った。その結果、10個の分泌タンパク質の遺伝子発現が、マウス肺線維症のmyofibroblastにおいて有意に増加していた。これらの結果に基づき、IPF、非IPF-ILDおよび健常対照群の血清を使用して、IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断に有用な血清バイオマーカーを複数見出すこと、そして、それらのタンパク質の機能解析を行うことが本研究の目的である。
IPFと非IPF-ILDとの鑑別診断に有用な血清バイオマーカーとして、TGF-βによるcollagen線維産生を減少させる作用を有するBMP4に対するアンタゴニストであるGremlin1 (GREM1)について検討したところ、血清GREM1はIPF患者群で有意に高かった。GREM1の感度は72％、特異度は69％であった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

TGF-βによるcollagen線維産生を減少させる作用を有するBMP4に対するアンタゴニストであるGremlin1 (GREM1)について検討した。IPF患者群50名、非IPF-ILD患者群42名および健常対照群30名を対象に、臨床上で汎用されている3つの血清マーカー（Krebs von den Lungen-6 [KL6]、Surfactant protein-D [SP-D]、乳酸脱水素酵素 [LDH]）とGREM1の血清濃度を測定した。血清GREM1はIPF患者群（平均14.4 ng/mL）で有意に高く、次いで、非IPF-ILD患者群（8.8 ng/mL）、健常対照群（1.6 ng/mL）であった。IPF対非IPF-ILDsのROC曲線下面積 (AUC) は0.759（95％信頼区間：0.661～0.857）であり，KL6，SP-DおよびLDHよりも優れていた。GREM1（カットオフ：10.4 ng/mL）の感度は72％、特異度は69％であった。しかし、その理由はGREM1以外のタンパク質の解析が進んでいないので、研究の進展はやや遅れているものと判断した。

今後の研究の推進方策

Myofibroblastにおいて有意に発現が増加している、GREM1以外の9種類の分泌タンパク質（LTBP2, POSTN, HBEGF, BIRC5, SPP1, TNC, THBS4, COL8A1およびINHBA）に関して、IPF患者群、非IPF-ILD患者群および健常対照群を対象に、血清濃度を測定し、それらの患者群の間で有意な差が出るかどうかを検討する。8種類の分泌タンパク質の中に、有望なものがあれば、GREM1と組合せて、IPFと非IPF-ILDの鑑別診断精度を向上させることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pre-administration of a carboxypeptidase inhibitor enhances tPA-induced thrombolysis in mouse microthrombi: Evidence from intravital imaging analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mathews NS, Suzuki Y, Honkura N, Sano H, Iwashita T, Urano T.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 210 ページ: 78, 86
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2021.12.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged activation of cytomegalovirus early gene e1-promoter exclusively in neurons during infection of the developing cerebrum. (2021)
  • 著者名/発表者名: Isao Kosugi, Yoshifumi Arai, Satoshi Baba, Hideya Kawasaki, Toshihide Iwashita and Yoshihiro Tsutsui
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 9 ページ: 39
  • DOI: 10.1186/s40478-021-01139-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difference in the distribution of tumor-infiltrating CD8+ T cells and FOXP3+ T cells between micronodular thymoma with lymphoid stroma and micronodular thymic carcinoma with lymphoid stroma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruna Yagi, Masato Nakaguro, Masafumi Ito, Yuki Okumura, Seishiro Takahashi , Yoichiro Aoshima, Yasunori Enomoto, Shiori Meguro, Hideya Kawasaki, Isao Kosugi, Yoshie Shimoyama, Hiroshi Ogawa, Hisashi Tateyama, Toshihide Iwashita.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 71 ページ: 453-462
  • DOI: 10.1111/pin.13099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gremlin-1 for the Differential Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Versus Other Interstitial Lung Diseases: A Clinical and Pathophysiological Analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoshima Y, Enomoto Y, Muto S, Meguro S, Kawasaki H, Kosugi I, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Nakamura Y, Suda T, Iwashita T.
  • 雑誌名: Lung. 巻: 199 ページ: 289-298
  • DOI: 10.1007/s00408-021-00440-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis of Ion-Exchange Resin Depositions in Paraffin Sections Using Corrective Light and Electron Microscopy-NanoSuit Method. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ooishi M, Yamada S, Itoh T, Meguro S, Yagi H, Kosugi I, Iwashita T, Shinmura K, Misawa K, Hariyama T, Kawasaki H.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 ページ: 1193
  • DOI: 10.3390/diagnostics11071193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin reduces pleural fibroelastosis via inhibition of extracellular matrix production induced by CD90-positive myofibroblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoshima Y, Enomoto Y, Fukada A, Kurita Y, Matsushima S, Meguro S, Kosugi I, Kawasaki H, Katsura H, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T, Iwashita T
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 13 ページ: 12318-12337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nivolumab-induced liver injury with a steroid-refractory increase in biliary enzymes, in a patient with malignant mesothelioma: An autopsy case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai K, Matsuda M, Nakayasu H, Meguro S, Kurokami T, Kubota A, Iwasaki T, Suzuki M, Kawaguchi S, Iwashita T.
  • 雑誌名: Clin Case Rep. 巻: 9 ページ: e05174
  • DOI: 10.1002/ccr3.5174
  • 査読あり