Lnk/sh2b3を用いた自己免疫性肝炎モデルマウスの樹立と制御機構の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K06960
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 森 泰三 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (40625307)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: NAFLD / NASH / 肝臓免疫 / サイトカインシグナル / CD8T細胞

研究成果の概要

ヒトNASH患者およびマウスモデルにおけるLnk発現低下を明らかにした。Lnk欠損マウスでは高脂肪食給餌により肝重量が増加し、肝障害マーカーが上昇した。Lnk欠損マウスは肝脂肪の蓄積および線維化亢進を認め、NAFLD病態増悪を呈した。NAFLD病態増悪は免疫細胞特異的Lnk欠損マウスにおいても再現された。肝免疫細胞の解析より、メモリーCD8陽性T細胞への分化および細胞障害経路の活性化がLnk欠損により亢進した。Lnk欠損マウスにおけるCD8の枯渇、IL-15シグナル欠損は病態増悪を抑制した。LnkはNASHにおける肝臓の脂肪化ー炎症ー線維化の経路を抑制する因子である事が明らかになった。

自由記述の分野

実験病理学

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における本邦の有病率は近年30%にまで増加してきており、終末病態である肝硬変は寛解させる薬剤が存在しないことから、代謝性肝疾患の発症および進行を抑制することは生命予後の改善に重要な課題といえる。本研究の推進により、Lnkを介した新たな病態制御機構の理解と、その制御の破綻が病態に与える重要性が明らかとなった。NASH病態増悪におけるLnkの作用点として同定されたIL-15シグナルの制御がNAFLDの治療ターゲットとして有用である可能性が示された。