B型肝炎ウイルスRNAの分解に関わる新規Nrf2-Prdx1経路の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07040
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: デン リン 神戸大学, 医学研究科, 助教 (40437497)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: HBV / HBV RNA 分解 / Nrf2 / 抗酸化応答

研究実績の概要

B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヒト肝細胞に感染し、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌などを含む肝疾患を引き起こすが、現時点において、HBVを体内から完全に排除することは不可能とされている。本研究では、HBV RNAの新規分解機構の詳細なメカニズムを明らかにすることにより、HBV関連疾患に対する新たな治療戦略の可能性を提示することを目的としている。
申請者は以前、転写因子Nrf2の過剰発現がHBV増殖を有意に抑制することを見出した。そこで、令和5年度は、HBV感染によるNrf2経路の活性化、また、Nrf2によるHBVの増殖抑制機構について詳細に検討し、以下の成果を得た。(1) HBV感染およびHBxタンパク質の発現はNrf2タンパク質の安定化と活性化を亢進させることを明らかにした。(2) HBxが酸化ストレスセンサーであるKeap1のdouble-glycine repeat (DGR)ドメインを介してKeap1と相互作用することにより、Keap1-Nrf2相互作用を阻害することを明らかにした。(3) Nrf2はHBV core promoterに結合し、core promoter活性を阻害することにより、HBV複製を抑制することを明らかにした。(4) HBxがNrf2のK6型ポリユビキチン化を誘導することを見出し、さらに、HECT型E3ユビキチンリガーゼHUWE1がNrf2のK6型ポリユビキチン化に関与していることを明らかにした。以上のことから、HBV感染細胞において、Keap1はHBxと相互作用することにより、Nrf2の活性化を誘導し、活性化したNrf2がHBV core promoter活性を阻害することがNrf2によるHBVの増殖抑制メカニズムの一つであると考えられた。
これらの成果は、本研究の目的達成に向けた重要な知見であると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Faculty of Medicine/Public Health and Nursing/Universitas Gadjah Mada(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Faculty of Medicine/Public Health and Nursing/Universitas Gadjah Mada
• [国際共同研究] Institute of Tropical Disease/Universitas Airlangga(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Institute of Tropical Disease/Universitas Airlangga
• [国際共同研究] Department of Clinical Microbiology/Faculty of Medicine/Universitas Udayana(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Department of Clinical Microbiology/Faculty of Medicine/Universitas Udayana
• [国際共同研究] Department of Medical Microbiology/School of Medicine/Universitas Airlangga(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Department of Medical Microbiology/School of Medicine/Universitas Airlangga
• [国際共同研究] Department of Biochemistry/School of Medicine/Universitas Airlangga(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Department of Biochemistry/School of Medicine/Universitas Airlangga
• [雑誌論文] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate the Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Ariffianto Adi、Deng Lin、Abe Takayuki、Matsui Chieko、Ito Masahiko、Ryo Akihide、Aly Hussein Hassan、Watashi Koichi、Suzuki Tetsuro、Mizokami Masashi、Matsuura Yoshiharu、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 ページ: 1-35
  • DOI: 10.1128/jvi.01287-23
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Disrupts Annexin 5-Mediated Occludin Integrity through Downregulation of Protein Kinase Cα (PKCα) and PKCη Expression, Thereby Promoting Viral Propagation (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Takayuki、Marutani Yuki、Deng Lin、Matsui Chieko、Fukasawa Masayoshi、Suzuki Ryosuke、Wakita Takaji、Matsuura Yoshiharu、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 ページ: -
  • DOI: 10.1128/jvi.00655-23
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A household survey of intrafamily norovirus transmission (2023)
  • 著者名/発表者名: Juniastuti、Utsumi Takako、Yamani Laura Navika、Dinana Zayyin、Gunawan Emily、Maharani Aussie Tahta、Fitria Anisa Lailatul、Wahyuni Rury M.、Soetjipto、Doan Yen Hai、Shimizu Hiroyuki、Ishii Koji、Matsui Chieko、Deng Lin、Abe Takayuki、Katayama Kazuhiko、Lusida Maria Inge、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jmv.29164
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Complete genome analyses of G12P[8] rotavirus strains from hospitalized children in Surabaya, Indonesia, 2017?2018 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamani Laura Navika、Utsumi Takako、Doan Yen Hai、Fujii Yoshiki、Dinana Zayyin、Wahyuni Rury Mega、Gunawan Emily、Soegijanto Soegeng、Athiyyah Alpha Fardah、Sudarmo Subijanto Marto、Ranuh Reza Gunadi、Darma Andy、Soetjipto、Juniastuti、Bawono Rheza Gandi、Matsui Chieko、Deng Lin、etc.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jmv.28485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor JunB Suppresses Hepatitis C Virus Replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Adi Ariffianto, Lin Deng, Saki Harada, Yujiao Liang, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Ikuo Shoji
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 69 ページ: E86-E95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular Release of Infectious Hepatitis C Virus Particles via Endosomal Pathways (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng Lin、Solichin Muchamad Ridotu、Adyaksa Dewa Nyoman Murti、Septianastiti Maria Alethea、Fitri Rhamadianti Aulia、Suwardan Gede Ngurah Rsi、Matsui Chieko、Abe Takayuki、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 ページ: 2430～2430
  • DOI: 10.3390/v15122430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 1.Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Ariffianto A, Matsui C, Abe T, Ito M, Suzuki T, Matsuura Y, Shoji I.
  • 学会等名: The 9th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 2.HERC5 E3 ligase mediates ISGylation of hepatitis B virus X protein (HBx) to promote viral replication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Bawono RG, Qu M, Kuroki D, Deng L, Matsui C, Ryo A, Suzuki T, Matsuura Y, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: The 9th Japan-Taiwan-Korea HBV Research Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate the Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Deng L, Ariffianto A, Abe T, Matsui C, Ito M, Ryo A, Aly HH, Watashi K, Suzuki T, Mizokami M, Matsuura Y, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A novel bile acid derivative inhibits Hepatitis B Virus infection by disrupting internalization of NTCP and PreS1 complexes at the entry step. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suwardana GR, Abe T, Kuroki D, Deng L, Matsui C, Ueda M, Okitsu T, Hatano M, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting, 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of DNA repair factors involved in HBV replication using a novel HBV reporter system. (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Nishitsuji H, Ito M, Aly H, Deng L, Matsui C, Shimotohno K, Shoji I.
  • 学会等名: 2023 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] HCV promotes the selective lysosomal degradation pathways, Chaperone-mediated autophagy and endosomal microautophagy, for viral proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Septianastiti MA, Xu Z, Deng L, Abe T, Shoji I
  • 学会等名: The 29th International Symposium on Hepatitis C Virus, Flaviviruses, and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication (2023)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Adi Ariffianto, Takayuki Abe, Chieko Matsui, Masahiko Ito, Akihide Ryo, Hussein Hassan Aly, Koichi Watashi, Tetsuro Suzuki, Masashi Mizogami, Yoshiharu Matsuura and Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A novel bile acid derivative inhibits hepatitis B virus infection by disrupting internalization of NTCP and PreS1 complexes at the entry step (2023)
  • 著者名/発表者名: GN Rsi Suwardana, Takayuki Abe, Daisuke Kuroki, Lin Deng, Chieko Matsui, Masafumi Ueda, Takashi Okitsu, Manabu Hatano, Kunitada Shimotohno, Ikuo Shoji
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] 鄧助教のC型肝炎ウイルスの放出機構に関する総説がVirusesに掲載されました
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/infcon/posts/news72.html