SETによるB型肝炎ウイルス再活性化機構の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07051
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 伊藤 昌彦 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50385423)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 潜伏感染 / 再活性化 / HBV cccDNA / SET

研究実績の概要

慢性B型肝炎感染において、HBVウイルスゲノムは安定的なエピソーマルDNA(cccDNA)として肝細胞の核内に潜伏している。この潜伏維持状態は終生つづき、免疫抑制剤・抗がん剤などをきっかけとして、オカルトHBV感染やde novo急性B型肝炎などの再活性化を引き起こす。感染直後はcccDNAやpgRNAなどの発現レベルは高いが、時間経過に伴いその発現レベルは次第に低下し、潜伏感染状態へと移行する。このような潜伏感染状態の維持や再活性化に関するメカニズムについて、現在までまったく分かっていない。
これまでに、cccDNAと宿主タンパク質をクロスリンク、ショ糖密度勾配により分画することで、cccDNA 結合タンパク質としてSETを同定した。SETのノックダウン、ノックアウト細胞ではpgRNAレベルやcccDNA複製を亢進することから、SETがHBV複製を抑制していることを明らかにした。また抗腫瘍薬ダサチニブ、ボスチニブ、メトトレキサートおよび副腎皮質ステロイド薬デキサメタゾンなどの添加培養によって、SET遺伝子のプロモーター活性およびmRNAの発現が低下することを明らかにした。またIP-MSおよびAirIDシステムによりH2AXがSETと相互作用することを示した。本年度は、dslDNAからcccDNA形成が起こるかを検証し、SET遺伝子のプロモーターの転写調節領域および転写調節機構を明らかにした。
本研究による成果は、cccDNAの形成・維持、活性化の分子機構を解明するだけでなく、ウイルス再活性化という治療に重要な問題を克服するための礎となる。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of amino acid substitutions in hepatitis C virus core region on the severe oxidative stress. (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Chida,Shinya Watanabe,Kazuyoshi Ohta,Hidenao Noritake,Masahiko Ito,Tetsuro Suzuki,Takafumi Suda,Kazuhito Kawata
  • 雑誌名: Free radical biology & medicine 巻: 212 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRPKIN-1 as an inhibitor against hepatitis B virus blocking the viral particle formation and the early step of the viral infection. (2023)
  • 著者名/発表者名: Xiaofang Li,Kenji Nakashima,Masahiko Ito,Mami Matsuda,Takeshi Chida,Kazumasa Sekihara,Hirotaka Takahashi,Takanobu Kato,Tatsuya Sawasaki,Tetsuro Suzuki
  • 雑誌名: Antiviral research 巻: 220 ページ: 105756
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2023.105756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress sensor Keap1 recognizes HBx protein to activate the Nrf2/ARE signaling pathway, thereby inhibiting hepatitis B virus replication. (2023)
  • 著者名/発表者名: Adi Ariffianto,Lin Deng,Takayuki Abe,Chieko Matsui,Masahiko Ito,Akihide Ryo,Hussein Hassan Aly,Koichi Watashi,Tetsuro Suzuki,Masashi Mizokami,Yoshiharu Matsuura,Ikuo Shoji
  • 雑誌名: Journal of virology 巻: 97 ページ: e0128723
  • DOI: 10.1128/jvi.01287-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hepcidin upregulation and proteolytic cleavage of ferroportin 1 in hepatitis C virus-induced iron accumulation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Ohta,Masahiko Ito,Takeshi Chida,Kenji Nakashima,Satoshi Sakai,Yumi Kanegae,Hideya Kawasaki,Takuya Aoshima,Shuji Takabayashi,Hirotaka Takahashi,Kazuhito Kawata,Ikuo Shoji,Tatsuya Sawasaki,Takafumi Suda,Tetsuro Suzuki
  • 雑誌名: PLoS pathogens 巻: 19 ページ: e1011591
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1011591
  • 査読あり
• [学会発表] PLA2G4C induced by HCV infection is involved in the accumulation of lipid droplets via the inhibition of lipolysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Masayoshi Fukasawa, Michinori Kohara, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 29th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] PLA2G4C induced by HCV infection is involved in the accumulation of lipid droplets via the inhibition of lipolysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Masayoshi Fukasawa, Michinori Kohara, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR/Cas9 library screening identified HPSE2 as an inhibitor for HBV attachment (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Hironori Nishitsuji, Kunitada Shimotohno, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 2023 International HBV meeting
  • 国際学会