左右対称ゲートウェイ反射：左右対称性炎症の発症機構

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07062
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 長谷部 理絵 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (70431335)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 左右対称性（遠隔）炎症 / 神経-免疫連関 / ゲートウェイ反射 / 関節炎 / 関節リウマチ

研究実績の概要

離れた部位に多発性左右対称性に生じる炎症は、関節リウマチなどの炎症性疾患で起こる現象である。私たちは、サイトカイン誘導性とコラーゲン誘導性の２つの関節炎モデルを用いて、ATPによる感覚神経と脊髄介在神経のクロストークにより、遠隔炎症が生じる分子機構を明らかにし、「遠隔炎症ゲートウェイ反射」として報告した。遠隔炎症ゲートウェイ反射では、局所の関節炎に付随して産生されるATPが感覚神経を活性化し、第5腰髄後根神経節 (L5DRG)を介して、L5脊髄神経細胞を活性化し、L５脊髄から下部胸髄に分布するプロエンケファリン (PENK)+介在神経ネットワークを介して反対側の感覚神経を活性化する。感覚神経神経終末から放出されるATPが反対側関節滑膜の血管内皮細胞および滑膜線維芽細胞に作用し、非免疫細胞の炎症誘導機構であるIL-6アンプを活性化することにより、炎症が誘導される。当初、介在神経のマーカーとして同定したPENKは脊髄の広範囲に発現しているため、シングルセルRNAseq解析を行い、より特異的な機能マーカー候補分子として遺伝子X、Yを抽出した。リコンビナントアデノ随伴ウイルスまたは遺伝改変マウスを用いて、L5脊髄において、Penkまたは遺伝子Xプロモーター制御下で興奮性変異型ムスカリン受容体を発現させ、リガンド投与により標的神経細胞を活性化させると、DRG神経細胞の活性化、ATP合成酵素の発現増加、NF-kBの過剰活性化誘導機構であるIL-6アンプの活性化、MHC classII＋細胞の増生が認められ、遠隔炎症G反射が再現された。

研究成果

• [雑誌論文] Gateway reflexes describe novel neuro-immune communications that establish immune cell gateways at specific vessels (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Hasebe Rie、Murakami Kaoru、Sugawara Toshiki、Yamasaki Takeshi、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Bioelectronic Medicine 巻: 9 ページ: 24～24
  • DOI: 10.1186/s42234-023-00126-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An inflammatory bowel disease-associated SNP increases local thyroglobulin expression to develop inflammation in miniature dachshunds (2023)
  • 著者名/発表者名: Teoh Yong Bin、Jiang Jing-Jing、Yamasaki Takeshi、Nagata Noriyuki、Sugawara Toshiki、Hasebe Rie、Ohta Hiroshi、Sasaki Noboru、Yokoyama Nozomu、Nakamura Kensuke、Kagawa Yumiko、Takiguchi Mitsuyoshi、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 10 ページ: 1192888～1192888
  • DOI: 10.3389/fvets.2023.1192888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GM-CSF Promotes the Survival of Peripheral-Derived Myeloid Cells in the Central Nervous System for Pain-Induced Relapse of Neuroinflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Shiina、Yamamoto Reiji、Murakami Kaoru、Takahashi Nobuhiko、Nishi Rieko、Ishii Asuka、10 authors, Hasebe Rie、Kubota Shimpei I.、Hirata Noriyuki、Kamimura Daisuke、Hashimoto Shigeru、Tanaka Yuki、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 211 ページ: 34～42
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200567
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ Microinflammation Detection Using Gold Nanoclusters and a Tissue-clearing Method (2023)
  • 著者名/発表者名: Naim Fayrouz、Hasebe Rie、Hojyo Shintaro、Shichibu Yukatsu、Ishii Asuka、Tanaka Yuki、Tainaka Kazuki、Kubota Shimpei、Konishi Katsuaki、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 13 ページ: 7～7
  • DOI: 10.21769/BioProtoc.4644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A point mutation in GPI-attachment signal peptide accelerates the development of prion disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Hirata Tetsuya、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Nio-Kobayashi Junko、Hasebe Rie、Takeuchi Atsuko、Matsuura Yuichi、Kusumi Satoshi、Koga Daisuke、Iwasaki Yasushi、Kinoshita Taroh、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 145 ページ: 637～650
  • DOI: 10.1007/s00401-023-02553-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Gateway Reflex: a novel neuro-immune mechanism regulating tissue specific inflammatory diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Rie Hasebe, Kaoru Murakami, Takeshi Yamasaki, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] An inflammatory bowel disease-associated SNP increases local thyroglobulin expression to develop inflammation in Miniature Dachshunds (2024)
  • 著者名/発表者名: Yong Bin Teoh, Jing-Jing Jiang, Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toshiki Sugawara, Rie Hasebe, 4 authors, Mitsuyoshi Takiguchi, and Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, 13 authors, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
  • 学会等名: JSICR/MMCB2023合同シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 遠隔炎症ゲートウェイ反射：ATPを介した感覚神経-介在神経クロストークによる遠隔部位での左右対称性関節炎誘導機構. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 村上 薫, 田中 勇希, 村上 正晃.
  • 学会等名: 第46回日本神経科学会大会
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所・量子生命科学研究所・生理学研究所 村上研HP
  • URL: https://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/