2023 年度研究成果報告書

RNA編集不全によって引き起こされる遺伝性脳症の病態形成機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K07080
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分49070:免疫学関連
研究機関	大阪大学
研究代表者	中濱泰祐大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10636187)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	RNA編集 / ADAR1 / AGS / 脳症 / MDA5
研究成果の概要	RNA編集酵素ADAR1の遺伝子変異は、インターフェロンの過剰産生や脳症を特徴とするエカルディ・グティエール症候群(AGS)を引き起こす。現状ではAGS脳症を再現するモデルは存在せず、その病態形成機構は十分には解明されていない。本研究では、Adar1遺伝子にAGS型点変異(K948N)をノックインした(AGS KI)マウスが、RNAセンサーMDA5の活性化に起因するAGS様脳症を示すことを見出した。さらに、これらの異常はADAR1 isoformであるp150のみを発現させることで正常化することが判明した。このため、MDA5の基質候補としてADAR1 p150選択的編集部位を網羅的に同定した。
自由記述の分野	免疫学
研究成果の学術的意義や社会的意義	現状ではAGSの治療法は未確立であり、病態解明が急務であるが、これまでAGS症状を再現するモデル動物は確立されていなかった。本研究では、新規に樹立したAdar1遺伝子点変異マウスが、MDA5活性化に起因する脳症を示すことを明らかにした。このため、本マウスを用いることによってAGS病態の解明のみならず、新規治療候補の評価にも活用されることが期待される。