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肺腺癌の組織亜型の中でも悪性度の高い肺微小乳頭癌（Micropapillary carcinoma; MPC）の発生および悪性化機構の解明を目的に研究を行った。先ず、MPCと他の肺腺癌組織亜型が混在している肺腺癌手術検体を用いて、空間的トランスクリプトーム解析を行った結果、MPCにおいてhypoxia-inducible factor (HIF)-1 signalingが活性化していることを明らかにした。HIF-1 signalingは低酸素下において活性化することから、ヒト肺腺癌由来細胞株を低酸素下で培養することによりMPC培養モデルの構築を試みた。その結果、A549細胞を低酸素下三次元培養することにより、MPC様構造体を誘導することに成功した。さらに、このMPC様構造体の形成にはHIF-1 signalingにおいて重要な転写因子であるHIF-1 alphaが必須であることをHIF-1 alphaノックアウトA549細胞を用いて明らかにした。また、MPC様構造体では腫瘍免疫において重要なNatural killer（NK）細胞の細胞障害活性に対する感受性が低下していることを明らかにし、この感受性低下にもHIF-1 alphaが重要であること明らかにした。以上の成果は、肺腺癌組織亜型の形態および悪性度の多様性ががん微小環境内の酸素濃度変化によりもたらされることを示唆しており、MPCに対する新規治療薬開発に寄与すると考えられる。
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