研究課題
がん組織におけるがん細胞の階層性とがん微小環境の不均一性は、がん治療の大きな障壁である。細胞外マトリックスの再編成はがん微小環境の不均一性の中核であり、細胞外マトリックス分解酵素の中でも膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）である膜型MMP（MT1-MMP）が重要視されている。鉄は生体内の酸素運搬の担い手であると同時に、細胞複製、成長や代謝の生体反応にも重要な金属である。がん細胞は、急速な細胞増殖を支えるために正常細胞に比べて高い鉄要求性を示す。鉄の過剰な取込みや排出抑制による細胞内蓄積は、発がんやがん増殖に深く関わっている。近年、鉄の代謝異常は、がん細胞の浸潤・転移などのがん悪性化進展にも寄与することが報告されている。本研究では、鉄がMT1-MMPによるMMP-2活性化とがん細胞浸潤に及ぼす影響を検討した。ヒトがん細胞を鉄キレート剤で処理するとMT1-MMPの発現が低下し、MMP-2の活性化が顕著に抑制された。3次元コラーゲンゲル内で培養したがん細胞を鉄キレート剤で処理するとMT1-MMPの発現低下、MMP-2の活性化抑制とともに細胞遊走能の低下も認められた。一方、ヒトがん細胞をクエン酸アンモニウム鉄で処理するとMT1-MMP発現が亢進し、MMP-2の活性も誘導された。このクエン酸アンモニウム鉄処理によるMMP-2活性化誘導は、siRNAによるMT1-MMPの発現抑制、MMP阻害剤処理、抗酸化剤処理により抑制された。新規の浸潤アッセイ法を用いてマトリゲルからコラーゲンゲルへの細胞浸潤およびコラーゲンゲル間の細胞浸潤を測定した結果、鉄キレート剤はMT1-MMPによるMMP-2の活性化を抑制することで細胞浸潤を顕著に抑制することが判明した。鉄キレート剤は、がん細胞の増殖抑制とともに浸潤・転移抑制にも効果的であることが示唆された。
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