合成致死性を介したPRMT5に依存したHSP90を標的とした阻害剤の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07128
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 市川 朝永 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: PRMT5 / NDRG2 / HSP90 / ATL / がん

研究実績の概要

新規がん抑制遺伝子NDRG2はストレス応答に伴い活性化される各種情報伝達系に対して、脱リン酸化酵素PP2Aと複合体を形成し、調節因子を脱リン酸化してストレス誘導情報伝達系の沈静化を担っている。NDRG2発現低下は結合タンパク質群の高リン酸化を引き起こして細胞内情報伝達系の恒常的な活性化および異常を惹起し、がん発症進展に関わっていた。さらに、NDRG2発現低下に伴う高リン酸化PRMT5アルギニンメチル基転移酵素に依存したHSP90Aアルギニンメチル化修飾を見出した。HSP90Aアルギニンメチル化によるシャペロン活性亢進がクライアントタンパク質を安定化させ細胞増殖維持と繋がっていた。PRMT5発現抑制するとシャペロン活性低下による細胞死を誘導した。NDRG2発現正常細胞ではこの現象が出現しないことから、NDRG2発現低下がん細胞のみで特異的に細胞死させる合成致死性(Synthetic lethality)を発見した。そこで本研究は合成致死性を介したNDRG2欠損がん特異的なPRMT5酵素活性に依存したHSP90を標的とした新規阻害剤の創出を目的とする。

新規PRMT5阻害剤開発のために、2000候補化合物の細胞生存率測定(第一スクリーニング)と高感度タンパク質定量が可能なLuciferase発光システムを用いたクライアントタンパク質分解測定(第二スクリーニング)を行なった。
スクリーニングの結果、第一段階およびの第二段階の評価基準に一致した化合物を数種類同定した。新規阻害剤候補として検討していく。

NDRG2発現低下ATLで、MEP50発現低下はHSP90シャペロン活性低下による細胞死を誘導した。PRMT5発現低下および活性低下の時と同様に、合成致死性が認められた。細胞質で強固にPRMT5/MEP50複合体を形成し、腫瘍形成に寄与しており、治療標的として有用であることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] IMiD/CELMoD-induced growth suppression of adult T-cell leukemia/lymphoma cells via cereblon through downregulation of target proteins and their downstream effectors. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Shimosaki S, Ikebe E, Iha H, Yamamoto JI, Fife N, Ichikawa T, Hori M, Ogata M, Tsukamoto Y, Hijiya N, Moriyama M, Hagiwara S, Kusano S, Saito M, Ahmed K, Nishizono A, Handa H, Morishita K.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 24 ページ: 1272528
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1272528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Interference with MEP50 inhibits HSP90 function and tumor development in NDRG2low adult T-cell leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Kazuhiro Morishita, Akihiro Nakamura, Yutaka Horiuchi, Takashi Murakami.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会