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腫瘍組織は不均一な細胞集団により構成されており、特にがん幹細胞は化学療法抵抗性（薬剤耐性）を有しており、その特性はがんの根治を困難にするとともに、がん再発の主たる要因となっている。したがって、がん幹細胞を標的とした新規治療法の開発は急務であり、種々の組織型腫瘍においてがん幹細胞を同定するとともに、がん細胞の治療抵抗性の制御に基づく効果的な治療法の開発が切望されている。研究代表者はこれまでに、致死性の悪性腫瘍を形成するマウス骨肉腫細胞を樹立し、薬剤感受性を示す分化型のAX細胞と薬剤耐性を示すがん幹細胞様のAO細胞の２種類の細胞を同定した。前年度までに、AO細胞、マウス高悪性度骨肉腫細胞（AXT細胞）、さらには種々のヒト骨肉腫細胞株に抗がん剤アドリアマイシン（ADR）を処理すると、生存する細胞においてアクチン動態により制御される転写調節因子MKL1の核内局在および転写活性が著しく増加することを明らかにした。本年度では、in vivoでの骨肉腫細胞の薬剤耐性制御にMKL1が関与するか検討した。AXT細胞を同系統C57BL/6マウスへ移植し腫瘍形成したのち、ADRを尾静脈投与すると、ADR処理後の骨肉腫組織内で生存する腫瘍細胞はMKL1の核内発現レベルが著しく増加することを見出した。次いで、ドキシサイクリン（DOX）依存的にMKL1を過剰発現するマウス骨肉腫細胞を移植し腫瘍形成したのち、MKL1を発現誘導させADRによる抗腫瘍効果を評価した。その結果、MKL1の発現誘導は、ADRによる腫瘍縮小効果を有意に低下させることが明らかとなった。以上の結果から、MKL1がin vivoにおいても薬剤耐性制御因子として作用することが強く示唆された。
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