| 研究実績の概要 |
転写因子E2F1は、二大がん抑制因子の1つpRBの機能欠損によって活性化されると、二大がん抑制因子のもう1つp53を活性化するARFがん抑制遺伝子を活性化することにより、がん化抑制に重要な役割を果たしている。E2F1のN末端領域が、がん抑制遺伝子の活性化に貢献していることを見出した為、その役割と相互作用因子による活性の制御メカニズムを解析している。
1) がん抑制遺伝子活性化におけるE2F1のN末端領域の役割
E2F1のN末端領域が基本転写因子GTF2H2と相互作用することを見出した為、E2F1による標的遺伝子の活性化におけるGTF2H2の役割検討した。E2F1と共にGTF2H2を過剰発現すると、E2F1によるがん抑制遺伝子の活性化が増強された。逆に、short hairpin RNA（shRNA）を用いてGTF2H2の発現をノックダウンすると、E2F1によるがん抑制遺伝子の活性化が減弱した。これらの結果から、E2F1のN末端領域は、基本転写因子GTF2H2と相互作用することにより、標的遺伝子の活性化に貢献していると考えられた。
2) E2F1と相互作用する因子によるE2F1活性の増強または抑制メカニズム
E2F1の転写活性を増強する因子として、転写のコアクチベーターDDX5, WDR1, 基本転写因子GTF2H2が、抑制する因子としてサイクリンD1, 転写因子NF-kB（RelA）, WDR77を同定している。それぞれの因子の過剰発現により、E2F1による標的遺伝子の活性化が増強または抑制されることを確認した。そこで、内在性のそれぞれの因子がE2F1による標的遺伝子の活性化の増強または抑制に関与しているか否かをshRNAを用いたノックダウンにより検討している。DDX5およびGTF2H2のノックダウンにより、E2F1による標的遺伝子の活性化が減弱することを確認した。
|
