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2023 年度 研究成果報告書

ゴルジ体に潜みがんシグナルを発信する変異RTK ~潜伏機構の解明と新阻害法開発~

研究課題

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研究課題/領域番号 21K07163
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

小幡 裕希  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード受容体型チロシンキナーゼ / ゴルジ/TGN / KIT / 局在異常 / 消化管間質腫瘍 (GIST) / PKD2 / PI4KB
研究成果の概要

本課題では、受容体チロシンキナーゼKITのゴルジ停留の原因分子の一つとして、PKD2を同定した。消化管間質腫瘍 (GIST) の主な原因であるKITが、PKD2およびそのエフェクターによってゴルジ領域に停留し、それらを阻害すると、KITはリリースされて速やかにリソソームに移行して分解され、それに伴い、KITシグナルが抑制されることを見出した。PKD2は、白血病のFLT3キナーゼのゴルジ停留には関与せず、がん種によって、個別に停留機構が備わっていることも明らかになった。今後、PKD2依存的な停留の詳細なメカニズムを明らかにすると共に、GIST以外のがんにおけるRTKの停留機構の解明を試みたい。

自由記述の分野

腫瘍生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、分子標的薬感受性のKITのみではなく、耐性型KIT変異体も、PKD2依存的にゴルジ領域に停留することを示唆するデータを得ている。PKDインヒビターが、ゴルジ停留の解除を介し、標的薬抵抗型KIT変異体のシグナル発信を抑制することが示唆され、新機序阻害法の開発の一助となるものと考えられる。一方、他のがん種の変異受容体チロシンキナーゼのゴルジ停留は、PKD2活性化では説明できず、それぞれのがんにおける分子メカニズムの解析の重要性も明らかになった。新たなシグナル阻害戦術を見出した点と、他がん種での丁寧な解析の必要性を喚起した点で、本研究の意義は大きいと考えられる。

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公開日: 2025-01-30  

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