医用画像とimmunogenomicsを用いた人工知能による肝癌薬物療法の最適化

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07184
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 直生志 近畿大学, 医学部, 教授 (60281755)
• 研究分担者: 目加田 慶人 中京大学, 工学部, 教授 (00282377)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 分子標的薬 / バイオマーカー / 画像診断 / ニューラルネットワーク / Radiomics / 治療効果予測

研究実績の概要

肝細胞癌（肝癌）治療に用いられる分子標的治療薬には、効果予測のバイオマーカーがない。本年度は96症例のCT画像から抽出した画像特徴と付帯データを用いて、ニューラルネットワーク（NN）にて分子標的治療薬であるレンバチニブ治療開始後の病勢制御を予測した。治療開始後1-3ヶ月目、及び4-6ヶ月目の造影CTを解析し、いずれかでprogressive diseaseであったものを病勢制御失敗、4-6ヶ月目の造影CTでstable disease、partial response, complete responseと判定されたものを病勢制御成功と判断した。門脈相CTから特徴数を減らすために肝臓部位のRadiomics特徴を算出し，107個のRadiomics特徴を入力した。病勢制御予測にはニューラルネットワーク（NN）を用い、学習データ数が少ないこともあり，Radiomics特徴や付帯データを入力とする多層パーセプトロン型のNNを利用した．モデルの精度評価のため勾配ブースティングを用いたモデルと比較した。各モデルの分子標的治療薬の予測結果を評価するためにLeave one out法を100回行った結果を用いた。NNとLightGBMでは平均正解率はどちらも同じ0.58となったが， LightGBMでは平均感度が非常に高く，特異度は非常に低い結果となった。これに対してNNの予測結果は平均感度と特異度はどちらも大きく離れていないため本研究においてNNはLightGBMよりも適していることが示唆された。96例を用いた学習を複数回行った結果，NNの平均正解率0.58，最大正解率0.66，平均感度0.61，平均特異度が0.53となった。今後は，データ拡張や画像データから特徴の抽出など検討する必要がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定では、3年の研究計画の前半の課題として、進行肝癌例において、一次化学療法薬としてチロシンキナーゼ阻害剤（レンバチニブ）が選択された120例の治療前の腹部造影CT画像4相（単純、動脈相、門脈相、遅延相）と付帯情報（年齢、性別、体重、血清アルブミン値、ビリルビン値、プロトロンビン時間、腫瘍マーカー値）、教師データとして腫瘍の反応性(complete response、partial response、3ヶ月以上のstable diseaseを反応ありと判断）を付与し、AIの学習を行う予定であった。また、画像は、情報量は多いが冗長で高次元なデータであるため、深層自己符号化器により情報圧縮し、欠損のある付帯情報は適切に欠損補正をした後、LightGBMなどランダム・フォレストに基づく手法や深層学習に基づく手法を用いて予測をおこなうとしていた。
研究計画期間の1/3が終了した現時点で、96例の肝癌の初回レンバチニブ治療例の造影CT画像を解析、門脈相のCT画像から肝臓部位のRadiomics特徴を算出し，それを入力特徴とした解析を終了した。CT画像から肝臓部位を抽出する必要があるため深層学習によるセマンティックセグメンテーションによる抽出を持ちいている。ニューラルネットワーク(NN)と勾配ブースティング（LightGBM）を用いた結果の比較も終了し、本研究においてNNはLightGBMよりも適していることを示した。上記より、研究計画をおおむね順調考えられる。

今後の研究の推進方策

本研究で用いた特徴量の総数は116個であり，この中には予測に対して有効でない特徴が複数あることが明らかとなったため、今後、各特徴量が予測にどれだけ貢献しているかを調査することで入力する特徴量を選定する。さらに、今後は，CT画像から腫瘍や血管などの解剖学的情報の抽出とそれらを用いた分類に有効な情報の抽出を検討する。今回腫瘍単体の情報を用いなかった理由は、症例ごとに肝臓に含まれる腫瘍の数が異なっていたためである。すなわち、一つの症例内に存在する腫瘍の数が異なる場合、腫瘍ごとに特徴を算出しても入力することができなかった。今後はデータの大きさが可変であっても用いることができる機械学習モデルを検討する。これらの改善を行い、予測精度の向上を試みる。また、研究期間後半の課題として設定した、肝癌例の次世代シークエンサーによるゲノム変異、免疫関連遺伝子のトランスクリプトーム解析の結果を学習データに加え、腫瘍の生物学的挙動、臨床データの予測モデルに着手する。

次年度使用額が生じた理由

残高の費用は免疫染色標本作成費用として支出予定のものある。既に標本作成は開始されており、現時点でまだ完了していないため、この予定額の支出が4月になるため次年度使用額が生じたものであり、病理切片作成の担当者の新型コロナ感染に伴う自宅待機のため、さらに使用予定の抗体の入荷が遅れていたためである。免疫染色標本作成のための支出は翌年度分研究計画の上半期に支出予定であり、計画している肝癌の分子生物学的解析の一部として、癌関連経路活性化、腫瘍免疫状態の分類の基礎データとするために用いられる予定としている。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Significance of the Duality of Wnt/β-Catenin Signaling in Human Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Aoki, Naoshi Nishida, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: －
  • DOI: 10.3390/cancers14020444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Perspectives on the Immunosuppressive Niche and Role of Fibrosis in Hepatocellular Carcinoma and the Development of Antitumor Immunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Aoki, Naoshi Nishida, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: The journal of histochemistry and cytochemistry 巻: 70 ページ: 53-81
  • DOI: 10.1369/00221554211056853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A and B cirrhosis: a real-world study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Antonio D'Alessio, Claudia Angela Maria Fulgenzi, Naoshi Nishida, Martin Schnlein, Johann von Felden, Kornelius Schulze, Henning Wege, Vincent E Gaillard, Anwaar Saeed, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: Online ahead of print ページ: －
  • DOI: 10.1002/hep.32468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Systemic Inflammatory Response Identifies Patients with Adverse Clinical Outcome from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ambreen Muhammed, Claudia Angela Maria Fulgenzi, Sirish Dharmapuri, Matthias Pinter, Lorenz Balcar, Bernhard Scheiner, Thomas U Marron, Tomi Jun,, Naoshi Nishida, et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: －
  • DOI: 10.3390/cancers14010186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Objective Response Predicts Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma treated with Systemic Therapies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kudo, Robert Montal, Richard S Finn, Florian Castet, Kazuomi Ueshima, Naoshi Nishida, Philipp K Haber, Youyou Hu, Yasutaka Chiba, Myron Schwartz, Tim Meyer, Riccardo Lencioni, Josep M Llovet
  • 雑誌名: Clinical cancer research 巻: Online ahead of print ページ: －
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of Genetic and Epigenetic Alterations in the Background Liver and Emergence of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Hagiwara, Naoshi Nishida, Kazuomi Ueshima, Yasunori Minami, Yoriaki Komeda, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Masahiro Morita, Hirokazu Chishina, Akihiro Yoshida, Hiroshi Ida, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: －
  • DOI: 10.3390/cells10113257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Petros Fessas, Muntaha Naeem, Matthias Pinter, Thomas U Marron, David Szafron, Lorenz Balcar, Anwaar Saeed, Tomi Jun, Sirish Dharmapuri, Naoshi Nishida, et al
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 10 ページ: 583-592
  • DOI: 10.1159/000519108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher Enhancement Intrahepatic Nodules on the Hepatobiliary Phase of Gd-EOB-DTPA-Enhanced MRI as a Poor Responsive Marker of Anti-PD-1/PD-L1 Monotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Aoki, Naoshi Nishida, Kazuomi Ueshima, Masahiro Morita, Hirokazu Chishina, Masahiro Takita, Satoru Hagiwara, Hiroshi Ida, Yasunori Minami, Akira Yamada, Keitaro Sofue, Masakatsu Tsurusaki, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Liver cancer 巻: 10 ページ: 615-628
  • DOI: 10.1159/000518048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Tumor Response to Lenvatinib Re-Treatment after Failure of Immune Checkpoint Inhibitors in a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Hagiwara, Naoshi Nishida, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Liver cancer 巻: 10 ページ: 535-538
  • DOI: 10.1159/000516692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Oncogenic Pathways on the Cancer Immunosuppressive Microenvironment and Its Clinical Implications in Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.3390/cancers13153666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Microenvironment Predicts the Survival of the Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Anti-PD-1 Antibody. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita, Naoshi Nishida, Kazuko Sakai, Tomoko Aoki, Hirokazu Chishina, Masahiro Takita, Hiroshi Ida, Satoru Hagiwara, Yasunori Minami, Kazuomi Ueshima, Kazuto Nishio, Yukari Kobayashi, Kazuhiro Kakimi, Masatoshi Kudo
  • 雑誌名: Liver cancer 巻: 10 ページ: 380-393
  • DOI: 10.1159/000516899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological analysis of hepatic immune-related adverse events in comparison with autoimmune hepatitis and graft-versus host disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Hagiwara, Tomohiro Watanabe, Masatoshi Kudo, Kosuke Minaga, Yoriaki Komeda, Ken Kamata, Masatomo Kimura, Hidetoshi Hayashi, Kazuhiko Nakagawa, Kazuomi Ueshima, Yasunori Minami, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Masahiro Morita, Hirokazu Cishina, Hiroshi Ida, Ah-Mee Park, Naoshi Nishida
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 ページ: 9242-9242
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88824-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antacid exposure and immunotherapy outcomes among patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomi Jun, Umut Ozbek, Sirish Dharmapuri, Camille Hardy-Abeloos, Huili Zhu, Jung-Yi Lin, Nicola Personeni, Tiziana Pressiani, Naoshi Nishida, et al.
  • 雑誌名: Therapeutic advances in medical oncology 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.1177/17588359211010937
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic disease as a risk of hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 雑誌名: Clinical and molecular hepatology 巻: 27 ページ: 87-90
  • DOI: 10.3350/cmh.2020.0302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Levels of α-Fetoprotein Increased More Than 10 Years Before Detection of Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: David M Hughes, Sarah Berhane, C A Emily de Groot, Hidenori Toyoda, Toshifumi Tada, Takashi Kumada, Shinji Satomura, Naoshi Nishida, et al.
  • 雑誌名: Clinical gastroenterology and hepatology 巻: 19 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2020.04.084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Treatment for intermediate-stage HCC beyond up-to-seven criteria (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 学会等名: The 31 Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver Disease (APASL)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Final Results of Adjuvant Nivolumab for Hepatocellular Carcinoma (HCC) after Surgical Resection (SR) or Radiofrequency Ablation (RFA) (NIVOLVE): A Phase 2 Prospective Multicenter Single Arm Trial and Exploratory Biomarker Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Shin Nakahira, Naoshi Nishida, Hiroshi Ida, Yasunori Minami, Takuya Nakai, Hiroshi Wada, Shoji Kubo, Kazuyoshi Ohkawa, Asahiro Morishita, Takeo Nomi, Koji Ishida, Shogo Kobayashi, Makoto Umeda, Masakatsu Tsurusaki, Yasutaka Chiba, Kenichi Yoshimura, Kazuko Sakai, Kazuto, Nishio
  • 学会等名: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Outcomes of beta blockers (BB) in hepatocellular carcinoma (HCC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs) (2022)
  • 著者名/発表者名: Linda Wu, Umut Ozbek, Grace Van Hyfte, Pei-Chang Lee, Marlene Reincke, Anuhya Gampa, Yehia Mohamed, Naoshi Nishida, Brooke Wietharn, Suneetha Amara, Lorenz Balcar, Matthias Pinter, A, dt Vogel, Arndt Weinmann, Anwaar Saeed, Lorenza Rimassa, Rafeh Naqash, Mahvish Muzaffar, David Pinato, Celina Ang
  • 学会等名: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるWnt/βカテニン経路活性化と腫瘍免疫環境 (2021)
  • 著者名/発表者名: 盛田真弘, 西田直生志, 工藤正俊
  • 学会等名: 日本消化器週間 JDDW2021 シンポジウム8
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による肝障害の臨床的、病理学的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 萩原智, 西田直生志, 工藤正俊
  • 学会等名: 日本消化器病週間 JDDW 2021 ワークショップ3
• [学会発表] Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI肝細胞相で高信号の肝細胞癌は PD-1/PD-L1療法への一次耐性を反映し効果不良である (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木 智子, 西田 直生志, 上嶋 一臣, 盛田 真弘, 千品 寛和, 田北 雅弘, 南 康範, 萩原 智, 依田 広, 祖父江 慶太郎, 鶴崎 正勝, 工藤 正俊
  • 学会等名: 日本消化器病週間 JDDW 2021
• [学会発表] Role of alteration of oncogenic pathways on the immunological microenvironment of hepatocellular carcinoma and its clinical implications (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝細胞癌における腫瘍微小免疫環境と癌関連分子変異との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西田 直生志, 盛田 真弘, 工藤 正俊
  • 学会等名: 第58回日本消化器免疫学会総会 シンポジウム2
  • 招待講演
• [学会発表] 機械学習を用いた進行肝癌に対するチロシンキナーゼ阻害剤の効果予測の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 裕亮, 目加田 慶人, 西田 直生志
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会 ワークショップ11
• [学会発表] Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI肝細胞相はPD-1/PD-L1抗体単独療法の非侵襲的なバイオマーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 青木 智子, 西田 直生志, 工藤 正俊
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会 ワークショップ9
• [学会発表] 肝細胞癌における腫瘍免疫環境と抗PD-1抗体有効群の選別 (2021)
  • 著者名/発表者名: 盛田 真弘, 西田 直生志, 工藤 正俊
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会 シンポジウム1
• [学会発表] Genetic and Molecular / Immune Profiling Analyses of Hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida
  • 学会等名: The Liver Week 2021, LCSGJ-KLCA Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 医療AIとディープラーニングシリーズ 超音波画像AI診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田 広志、椎名 毅、工藤 正俊
  • 総ページ数: 198
  • 出版者: オーム社
  • ISBN: 9784274225765