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2021 年度 実施状況報告書

免疫機能再生指標によるepigeneticバイオマーカーの構築

研究課題

研究課題/領域番号 21K07185
研究機関川崎医科大学

研究代表者

谷岡 洋亮  川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)

研究分担者 永坂 岳司  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
岡脇 誠  川崎医科大学, 医学部, 講師 (40509254)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード胃癌 / 薬物療法 / バイオマーカー
研究実績の概要

切除不能進行再発胃癌(mGC)では、Immune-checkpoint-blockade (ICB)と殺細胞剤併用療法が1st-lineで使用可能となる。この流れは、他の分子標的薬と同じであり、EGFR-blockadeに示されているように、獲得耐性やre-challenge投与の可否といった検証が行われることが推測される。しかしながら、それらを規定可能な明確なbiomarkerは存在しない。ICBによる抗腫瘍効果はT細胞に依存しており、T細胞は抗原曝露によりNaive →Effector →Exhaustedという3つのstageを経ることが知られている(T cell stage)。PD1は抗原暴露された瞬間から発現し、Effector stageではICBによるPD1 blockは奏功するが、Exhausted stageでは、ICB不応となる。この事実は、反対にT細胞のstageを同定できれば、ICBの奏功を推測することが可能となると考えられる。本研究では、mGC患者のICB投与前血液を対象に、このT cell stagingによるICB predictive biomarkerの構築を試みる。2022年5月の時点で胃癌薬物療法を施行した切除進行再発胃癌患者22名の治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。そのうち12例が、Immune-checkpoint-blockade(ICB)投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。12例のICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が30%であり、投与後は17%と減少していた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2022年5月の時点で胃癌薬物療法を施行した切除進行再発胃癌患者22名の治療前後の血液サンプルのFACSによるリンパ球分画の解析およびCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行った。そのうち12例が、Immune-checkpoint-blockade(ICB)投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。12例のICBメインターゲットであるCD8陽性T細胞中のPD1陽性細胞の割合は投与前が30%であり、投与後は17%と減少していた。
このことはICBの投与が末梢血中のCytotoxic T lymphocyte (CTL)に何らかの影響を与えていることが考えられる。近年、胃癌におけるICBのバイオマーカーとしてはtumor infiltrating lymphocyteの免疫担当細胞の割合やPD1の発現などが注目されているが、ICB投与前の組織採取は必ずしも容易ではない。我々は末梢血中のリンパ球解析および、最終的にはcell-free DNA中のIFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternを検出することによる実用性の高いバイオマーカーの構築を目指す。今後は、ICB投与前に分離されたリンパ球を用い、IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternによるTcell stagingの検討およびcell-free DNA中DMR methylation patternの検出とその相関関係を検証し、併せて抗腫瘍効果との関連を検討していく予定である。

今後の研究の推進方策

胃癌薬物療法を施行した切除進行再発胃癌患者の治療前後の血液サンプルから得られたCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-リンパ球からDNAを抽出しIFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternの検討を行う予定である。尚、IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternの検出技術の最適化はほぼ終了している。リンパ球DNAとcell-free DNAにおけるDMR methylation patternの相関関係も検討し、cell-free DNAのみでTcell staging可能かどうかも併せて検討する。また、本研究では、多施設共同観察研究「切除不能進行・再発胃癌患者の二次化学療法中における末梢神経障害を中心とした副作用と薬剤効果を検討する多施設共同観察研究(IVY Study,UMIN000033376)」から得られる200例の二次治療前後の血液に対しても同様の検査を行い、臨床データとの照合解析を進めていく予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Phase II Study of S-1 and Irinotecan Plus Bevacizumab as Second-line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer Resistant to the Fluoropyrimidine-oxaliplatin-cetuximab Regimen2022

    • 著者名/発表者名
      TANIOKA HIROAKI、SHIMADA KEN、TSUJI AKIHITO、KOCHI MITSUGU、KIM HO MIN、TAKAHASHI TAKAO、DENDA TADAMICHI、TAKAGANE AKINORI、WATANABE TAKANORI、KOTAKA MASAHITO、NAKAMURA MASATO、SUNAKAWA YU、TAKEUCHI MASAHIRO、ICHIKAWA WATARU、FUJII MASASHI
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 42 ページ: 2675~2681

    • DOI

      10.21873/anticanres.15745

  • [雑誌論文] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Fumitaka、Nyuya Akihiro、Toshima Toshiaki、Yasui Kazuya、Mori Yoshiko、Okawaki Makoto、Kishimoto Hiroyuki、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Tanioka Hiroaki、Yamaguchi Yoshiyuki、Goel Ajay、Nagasaka Takeshi
    • 雑誌名

      Future Science OA

      巻: 7 ページ: -

    • DOI

      10.2144/fsoa-2021-0059

  • [雑誌論文] Safety and efficacy of panitumumab in combination with trifluridine/tipiracil for pre-treated patients with unresectable, metastatic colorectal cancer with wild-type RAS: The phase 1/2 APOLLON study2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Takeshi、Kagawa Yoshinori、Kuboki Yasutoshi、Gamoh Makio、Komatsu Yoshito、Yasui Hirofumi、Satake Hironaga、Oki Eiji、Tanioka Hiroaki、Kotaka Masahito、Makiyama Akitaka、Denda Tadamichi、Goto Masahiro、Yoshino Takayuki、Yamazaki Kentaro、Soeda Junpei、Shibuya Kazunori、Iwata Masaru、Oba Koji、Yamaguchi Kensei
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 26 ページ: 1238~1247

    • DOI

      10.1007/s10147-021-01902-2

  • [雑誌論文] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Kawai Takashi、Nyuya Akihiro、Mori Yoshiko、Tanaka Takehiro、Tanioka Hiroaki、Yasui Kazuya、Toshima Toshiaki、Taniguchi Fumitaka、Shigeyasu Kunitoshi、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Okawaki Makoto、Yamaguchi Yoshiyuki、Goel Ajay、Nagasaka Takeshi
    • 雑誌名

      Clinical Epigenetics

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s13148-021-01104-7

  • [雑誌論文] Hepatectomy Followed by Adjuvant Chemotherapy with 3-Month Capecitabine Plus Oxaliplatin for Colorectal Cancer Liver Metastases2021

    • 著者名/発表者名
      Satake Hironaga、Hashida Hiroki、Tanioka Hiroaki、Miyake Yasuhiro、Yoshioka Shinichi、Watanabe Takanori、Matsuura Masato、Kyogoku Takahisa、Inukai Michio、Kotake Takeshi、Okita Yoshihiro、Matsumoto Toshihiko、Yasui Hisateru、Kotaka Masahito、Kato Takeshi、Kaihara Satoshi、Tsuji Akihito
    • 雑誌名

      The Oncologist

      巻: 26 ページ: e1125~e1132

    • DOI

      10.1002/onco.13816

  • [学会発表] 胃癌ニボルマブ投与による末梢血PD1CD8陽性Tリンパ球変化は効果予測となりうる2021

    • 著者名/発表者名
      [演者] 谷岡 洋亮:1 [共同演者] 永坂 岳司:1, 堅田 洋佑:1, 岡脇 誠:1, 山村 真宏:1, 山口 佳之:1
    • 学会等名
      第59回日本癌治療学会学術集会
  • [学会発表] 胃癌薬物療法における投与前低好中球リンパ球比は良好な予後予測因子となりうる2021

    • 著者名/発表者名
      谷岡洋亮、永坂岳司、堅田洋佑、佐野史典、岡脇誠、山村真弘、山口佳之
    • 学会等名
      第43回日本癌局所療法研究会

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公開日: 2022-12-28  

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