2023 年度研究成果報告書

ALS病因タンパク質FUSの多量体化機構及び病態形成に与える役割の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21K07270
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分51030:病態神経科学関連
研究機関	国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
研究代表者	橋本唯史国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 部長 (30334337)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / FUS / 神経変性疾患
研究成果の概要	筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や前頭側頭葉変性症の病因タンパク質FUSがいかなる機序で異常性を獲得して、神経変性を発揮するか検討を行い、次の成果を得た。(1)FUSはoligomer化することでTBS不溶性（高塩濃度可溶性）を獲得する、(2)CK1 delta/ipsilonによるLC領域のリン酸化によってFUSはTBS不溶性を喪失し、神経毒性は軽減する、(3)家族性ALS変異はFUSの細胞質局在を亢進して神経毒性を増悪させるが、TBS不溶性に影響を与えない、(4)FUSカルボキシ末端アルギニン (R495, R498, R503)の脱メチル化によりFUSの神経細胞間伝播が亢進する。
自由記述の分野	病態生化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	神経難病であるALSの病因タンパク質FUSが神経毒性を獲得するトリガーとして多量体化に伴う何らかの構造変化が必須であることを見出し、CK1 delta/ipsilonによるリン酸化、あるいはアルギニンメチル化による翻訳後修飾がその毒性や伝播を軽減することを明らかにした。これらはFUSに起因する神経変性疾患治療に重要な情報を与えるものである。近年液-液相分離によるcondensationがタンパク質の機能発揮、そして病的作用発揮の場として注目されているが、本研究で見出したFUSの多量体化に伴う生化学的性質の変化は、condensationしたタンパク質の分離に応用されると期待される。