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2022 年度 実施状況報告書

APOEのミスセンスレアバリアント解析:脂質代謝とアルツハイマー病の関連を探る

研究課題

研究課題/領域番号 21K07271
研究機関新潟大学

研究代表者

宮下 哲典  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (60323995)

研究分担者 他田 真理  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394)
阿部 学  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードアルツハイマー病 / APOE / ミスセンスバリアント / 脂質代謝
研究実績の概要

アポリポプロテインE遺伝子(Apolipoprotein E:APOE)はアルツハイマー病(Alzheimer's disease:AD)の最も強力な感受性遺伝子である。近年、欧米において、マイナーアリル頻度(Minor Allele Frequency:MAF)が1%未満のAPOEレアミスセンスバリアントに着目した解析が展開されており、ADの病態を左右する重要な発見に結び付いている(例:クライストチャーチバリアント、ジャクソンビルバリアントなど)。しかし、残念ながら、日本人を対象としたそのような解析は全く行われていない。

そこで申請者は本研究プロジェクトを立案し、日本人のAPOEレアミスセンスバリアントの探索を実施している。2022年度は1,000検体以上の剖検脳を解析対象として、APOEの全エクソンシーケンシング(サンガー法)を実施した。剖検脳の臨床・病理診断はADを含め、様々な神経疾患を含む。その結果、複数のAPOEレアミスセンスバリアントを同定した。ヒトゲノムデータベースを参照し、各バリアントのMAFを人種ごとに調べた。興味深いことに、日本人を含む東アジア人にのみ認められるレアミスセンスバリアントの存在が明らかとなった。本結果をベースに、今後、培養細胞や遺伝子編集マウスを用いた機能解析へと展開する。APOEレアミスセンスバリアントが、ADの神経病理学的特徴である老人斑や神経原線維変化の形成過程にどのような影響を与えるのかを脂質代謝の観点から明らかにする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト剖検脳を対象にAPOEのレアミスセンスバリアンを具体的に同定することができたから。

今後の研究の推進方策

全国各地の日本ブレインバンクから提供されるヒト剖検脳を解析対象として、継続して、APOEレアミスセンスバリアンとの探索を行う。日本人で優先的に認められるレアミスセンスバリアンについては、培養細胞を用いた強制発現実験や遺伝子編集マウスの作出へと展開する。また、レアミスセンスバリアン保因者の剖検脳について、免疫組織化学染色を行い、老人斑や神経原線維変化との共局在の程度などを調べる。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Genetics of Alzheimer’s disease: an East Asian perspective2022

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Akinori、Kikuchi Masataka、Hara Norikazu、Ikeuchi Takeshi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 68 ページ: 115~124

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01050-z

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 認知症のトランスクリプトーム解析:ヒト剖検脳のシングル核解析から見えてくるもの2023

    • 著者名/発表者名
      宮下哲典、他田真理、原範和、長谷川舞衣、柿田明美、池内健
    • 学会等名
      第41回(2022年)日本認知症学会学術集会(東京)
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト剖検脳におけるAD、LATE、PARTの感受性バリアント解析2022

    • 著者名/発表者名
      宮下哲典、金田大太、原範和、月江珠緒、長谷川舞衣、春日健作、橋詰良夫、池内健
    • 学会等名
      第41回(2022年)日本認知症学会学術集会(東京)
  • [図書] アルツハイマー病治療の新たなストラテジー2022

    • 著者名/発表者名
      宮下哲典、原範和、池内健
    • 総ページ数
      150
    • 出版者
      先端医学社
    • ISBN
      4865505407

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公開日: 2023-12-25  

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