| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)は、脳幹と脊髄の運動神経細胞の機能障害と細胞死、それによって引き起こされる運動障害を特徴とする神経変性疾患である。TDP-43は家族性および弧発性ALSの原因タンパク質である。ALSの運動神経細胞では、ユビキチン化したTDP-43が細胞質に凝集体を形成し、この凝集体が神経細胞の機能不全と細胞死を誘導し、ALSを発症する。ストレス顆粒はストレス下で一過性に形成される非膜オルガネラである。最近、ユビキチン化TDP-43の凝集体形成にストレス顆粒が関与することがわかってきた。本研究の目的は、ストレス顆粒形成の品質管理機構を明らかにし、ALSにおけるTDP- 43凝集体形成のメカニズムを明らかにすることである。研究成果として、ストレス顆粒形成を制御する、シグナル伝達系関連タンパク質、および、ユビキチンプロテアソーム系関連タンパク質を同定し、これらのストレス顆粒形成における分子機能を明らかにすることができた。これらの成果について、国内学会で4件のポスター発表と2件の口頭発表を行った。さらに、複数の国際科学雑誌へ研究成果を発表することができた(Kakihana, iScience, 2021、Takahashi, Mol Cell Biol, 2022、Sango, J Biol Chem, 2022)。同定したパスウェイを用いて、ストレス顆粒形成異常がいかに疾患に結びつくかを明らかにするために、遺伝子発現解析を実施し、包括的な知見を得ることができた。
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