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α-Synuclein（αSyn）はパーキンソン病に特徴的な病理所見である細胞内凝集体「レビー小体」の主要構成分子であり、遺伝子のミスセンス変異や重複が家族性パーキンソン病を引き起こすことから、その発症メカニズムにおいて非常に重要な分子であると位置づけられている。細胞内におけるαSynの高発現は神経変性の危険因子であり、凝集形成を促進する。レビー小体の形成領域は、病期の進行に伴って脳幹から大脳皮質へと上行性に拡大する。現在、この分子的背景には「プリオン様細胞間伝播」の存在が指摘されている。様々な要因で高分子化したαSynを主要構成成分とする「種 “Seed”」が細胞内へ取り込まれることから始まり、内在性のαSynがSeedに重合することで最終的にはレビー小体の形成につながると考えられているが、そのプロセスには未だ不明な点が数多く残されている。
本研究では、レビー小体様凝集体を有する病的神経が分泌したSeedを生化学的に分離し、その構成分子を同定、特にSeedを構成するαSynについて詳細に解析することにより、 Seed産生メカニズムを明らかにすることを目的とする。更に、Seedの形成過程を標的とした伝播阻害ストラテジーの確立を目指している。具体的には Seed産生プロセスの阻害、及びSeed 構造特異抗体による細胞間伝播の阻害によって、効率的な神経保護を図る。
最終年度では、Seedを構成するαSynに特徴的な分子修飾に着目し、これに関わる分子群の検索と同定作業、更にその分子修飾阻害が効果的に凝集形成を阻害することができるか、in vitroおよびin vivoの実験系を用いて検討を行い、有意な神経保護効果を得ることができた。
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