2023 年度研究成果報告書

家族性パーキンソン病PARK17由来iPS細胞を用いた根幹病態の解明と治療薬開発

研究課題

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研究課題/領域番号	21K07302
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分51030:病態神経科学関連
研究機関	東京慈恵会医科大学
研究代表者	岡野ジェイムス洋尚東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	パーキンソン病 / VPS35 / レトロマー / 新規オートファジー / Rab9
研究成果の概要	VPS35のD620N変異によって発症する家族性パーキンソン病PARK17について患者iPS細胞由来ドパミンニューロンを用い病態解析を行った。変異細胞では細胞が飢餓状態時にRab9を含む小胞との相互作用およびリソソームとの共局在が有意に減少していた。iPS細胞由来ニューロンにおいてATG5をノックダウンしたところ、疾患群特異的にオートファジーが低下し、エストロゲンを添加すると回復することがわかった。さらに、エストロゲンの添加により細胞死およびαシヌクレイン蓄積が改善した。本研究の成果は、パーキンソン病におけるエストロゲンの疾患修飾作用における新規オートファジーの関与を証明するものである。
自由記述の分野	神経科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	これまで、古典的オートファジーを標的としたパーキンソン病治療が試みられてきたが、本研究結果から新規オートファジーの重要性も明らかになったため、今後の治療薬開発の幅が広がることが期待される。しかし、古典的オートファジーと比較すると新規オートファジーに関与するタンパク質群や分解される基質、両者のオートファジー機序の細胞内での役割の違いなどについて未解明な部分が多く、今後の研究の発展のためには新規オートファジー自体の研究発展が欠かせない。