| 研究課題/領域番号 |
21K07309
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| 研究機関 | 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 |
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研究代表者 |
田畑 秀典 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 室長 (80301761)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | アストロサイト / 大脳皮質発生 / リゾホスファチジン酸 / 神経発達障害 |
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| 研究実績の概要 |
アストロサイトは哺乳類大脳の主要な構成要因であり、神経細胞がネットワークを形成する時期に増殖し、移動し、配置する。またアストロサイトはシナプス形成に重要な役割を果たす。このことから、アストロサイトが正しいタイミングで移動し配置することが、神経細胞の正常なネットワーク形成に必要であり、これらの過程に何らかの障害が発生することで、発達障害の発症につながることが予想される。しかしアストロサイトの発生は不明な点が多く、その解明が待たれていた。我々はアストロサイト前駆細胞が移動方向を頻繁に変化させる不軌道性移動と、血管に沿う血管ガイド移動をスイッチしながら脳表面側へと移動することを見出した。本研究では我々が明らかにしたアストロサイトの移動機構を基礎として、発達障害との関連が既知である遺伝的要因と環境要因による撹乱、およびその結果として引き起こされる神経ネットワークの形成障害を明らかにすることを目標とする。令和２年度はアストロサイト前駆細胞の移動過程において、Cxcr4/7の下流でIntegrin β1が関与することを新たに見出した。母体へのある種の炎症反応は胎児の神経発達障害のリスクとなる。このときのアストロサイト前駆細胞の移動への影響を検討した。アストロサイト前駆細胞の移動が活発になるマウス妊娠17日目において炎症反応を引き起こすリゾホスファチジン酸（LPA）を胎仔に投与したところ、アストロサイト前駆細胞が血管により強く結合することが確認された。LPAは特異的な７回膜貫通型受容体であるLpar1に結合し、シグナルを伝える。そこでlpar1遺伝子をCRISPR/Cas9の系により破壊したところ、逆に血管から外れることが観察された。これらの観察から、Lpar1を介したLPAシグナルがアストロサイトの移動に影響することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アストロサイトの移動過程に影響を及ぼす環境要因として母体炎症反応を検討するため、LPA投与の実験系を立ち上げ、LPA投与によりアストロサイト前駆細胞は血管により強く結合すること、逆にその受容体を阻害すると血管から外れることが確認された。母体炎症反応は発達障害発症のリスク因子と考えられており、非常に期待できる結果である。遺伝要因への影響はやや遅れているが、候補分子のノックダウンベクターを作成中であり、順次、血管との相互作用や配置への影響を検討する。
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| 今後の研究の推進方策 |
Lpar1を介したLPAシグナルはIntegrinの活性化を通じて細胞の遊走や接着に関与する。Integrin β1はすでにCxcr4/7の下流で働く分子として同定しており、そのクロストークを今後解明する。また、LPA投与マウス、およびLpar1阻害マウスにおいて、アストロサイト前駆細胞の大脳皮質内での配置への影響を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
Intgerin beta1の解析とLPA投与モデルの検討を優先的に進めたため、発達障害関連遺伝子の阻害ベクター作成がやや遅れており、次年度にこれらを進める。
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