新たな遺伝性腫瘍・内分泌代謝症候群「ARMC5遺伝子異常症」の臨床病態解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07334
• 研究機関: 静岡社会健康医学大学院大学
• 研究代表者: 臼井 健 静岡社会健康医学大学院大学, 社会健康医学研究科, 教授 (20271512)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ARMC5 / 遺伝性腫瘍 / 原発性大結節性副腎過形成

研究実績の概要

Primary macronodular adrenal hyperplasia（以下PMAH）は従来AIMAH (ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia)と呼称されていたクッシング症候群あるいはサブクリニカルクッシング症候群を呈する両側副腎の結節性病変である。多くのPMAHは孤発性であるが一部に家族性の症例が存在することが知られている。2013年にARMC5遺伝子の生殖細胞系変異がPMAHの原因である事が報告され、その後の追試でPMAHの20-30%の症例でARMC5の生殖細胞系変異が同定されることが明らかにされた。またPMAHに髄膜腫を合併した症例において髄膜腫組織においてARMC5遺伝子のセカンドヒットが確認されARMC5遺伝子はPMAHのみならず他の臓器における腫瘍形成にも関わりうることが示唆されている。
これまでの32家系の生殖細胞系遺伝子の解析が完了しており43%においてARMC5遺伝子の病的バリアントが確認され新規バリアントも3つ同定している。一部の検体でMLPA法による解析が進んでいるが現時点でMLPA法によってコピー数異常を有する症例は確認されていないがARMC5遺伝子のゲノムコピー数異常の検索をMLPAで行った報告はなく本研究が最初の報告となる。
ARMC5に病的variantを認めた患者の50%において他の臓器の腫瘍性病変を認めた。ARMC5遺伝子と髄膜腫の関連については報告されているが、他の腫瘍発症との関連は報告されていない5)。今回の解析では明かなセカンドヒットを認めずARMC5の変異がこれらの腫瘍発生に関与している直接的な証拠は得られなかったが、今後更なる解析が必要と思われる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

希少疾患であるPMAH症例を既に32例集積して、生殖細胞系のsanngaer解析は全例完了している。MLPA法による解析も順次進行中である。

今後の研究の推進方策

これまで概ね順調に研究が進んでおり当初の計画の通り進めてゆきたい。

次年度使用額が生じた理由

試薬、消耗品について予定していたよりも効率的に解析が進み、必要購入額が少なく抑えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term response to olaparib in a patient with metastatic pancreatic cancer associated with hereditary breast and ovarian cancer syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneizumi Michiko、Terada Shuzo、Usui Takeshi、Yamaguchi Kei、Hayami Ryosuke、Matsunuma Ryoichi
  • 雑誌名: Oxford Medical Case Reports 巻: 2022 ページ: 388~392
  • DOI: 10.1093/omcr/omac124
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Asymptomatic Case With MEN1 Slipping Through Genetic Screening by SNV-dependent Allelic Dropout (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosugi Rieko、Ariyasu Hiroyuki、Kyo Chika、Yonemoto Takako、Ogawa Tatsuo、Kotani Masato、Saito Kohei、Inoue Tatsuhide、Usui Takeshi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Pseudohypoparathyroidism Type IB Associated with an SVA Retrotransposon Insertion in the GNAS Locus (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Sayaka、Yuno Akiko、Sano Shinichiro、Nakamura Akie、Ishiwata Keisuke、Kawasaki Tomoyuki、Hosomichi Kazuyoshi、Nakabayashi Kazuhiko、Akutsu Hidenori、Saitsu Hirotomo、Fukami Maki、Usui Takeshi、Ogata Tsutomu、Kagami Masayo
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 37 ページ: 1850～1859
  • DOI: 10.1002/jbmr.4652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral Pheochromocytoma with Germline MAX Variant without Family History (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata Shinnosuke、Asano Mai、Tominaga Hiroyuki、Hamaguchi Masahide、Hongo Fumiya、Usui Takeshi、Konishi Eiichi、Fukui Michiaki
  • 雑誌名: Clinics and Practice 巻: 12 ページ: 299～305
  • DOI: 10.3390/clinpract12030035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroperitoneal paraganglioma with loss of heterozygosity of the von Hippel?Lindau gene: a case report and review of the literature (2022)
  • 著者名/発表者名: Anno Mari、Izawa Shoichiro、Fujioka Yohei、Matsuzawa Kazuhiko、Saito Kohei、Hikita Katsuya、Makishima Karen、Nosaka Kanae、Takenaka Atsushi、Usui Takeshi、Yamamoto Kazuhiro
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 ページ: 1137～1147
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0611
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-dose fludrocortisone therapy was transiently required in a female neonate with 21-hydroxylase deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Yusuke、Sato Takeshi、Nakano Satsuki、Usui Takeshi、Narumi Satoshi、Ishii Tomohiro、Hasegawa Tomonobu
  • 雑誌名: Clinical Pediatric Endocrinology 巻: 31 ページ: 93～97
  • DOI: 10.1297/cpe.2021-0066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a homozygous c.1039C>T (p.R347C) variant in <i>CYP17A1</i> in a 67-year-old female patient with partial 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Satoshi、Kageyama Kazunori、Usui Takeshi、Saito Kohei、Takayasu Shinobu、Usutani Mari、Terui Ken、Daimon Makoto
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 ページ: 115～120
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0266
  • 査読あり
• [学会発表] BRCA1/2病的バリアントなし同時性両側乳がん術後にLi-Fraumeni症候群と診断し温存乳房への放射線治療を回避できた1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: [常泉道子,松沼亮一,山口 彗,速水亮介,劫礼,原崎正士,米本崇子,小杉理英子,齊藤洸平,有安宏之,佐藤辰宜,金沢佑治,浮田真沙世,松浦公美,臼井健]
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 遺伝子パネル検査でジェノタイプが確定したパラガングリオーマ (2022)
  • 著者名/発表者名: [小杉理英子,早房 良,中上瑛里加,齊藤洸平,米本崇子,有安宏之,井上達秀,臼井健]
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 遺伝子variantの表記法 (2022)
  • 著者名/発表者名: [臼井 健]
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演