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2023 年度 実施状況報告書

糖鎖修飾による効果的な白血病分化誘導療法と新たな検査マーカーの確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K07346
研究機関東北医科薬科大学

研究代表者

高橋 伸一郎  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2026-03-31
キーワード白血病分化誘導療法 / キナーゼ阻害剤 / フコシル化阻害剤
研究実績の概要

急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia: AML)の治療は、大量の抗がん剤を用いた治療が主であるが、副作用など問題も多い。その点、ビタミンAの誘導体である全トランス型レチノイン酸(all trans retinoic acid: ATRA)を用いた急性前骨髄球性白血病(acute promyelocytic leukemia: APL)に対する分化誘導療法は、大量抗がん剤と比べマイルドであり治療成績も優れている。しかし、その適応はAPLのみと限られており、より幅広い適応の治療法が待たれている。そこで、APLのみならず、AMLに対するより効果的な分化誘導療法を確立することを目指している。申請者らは、効果の高い分化誘導剤を同定するために、Cayman社のキナーゼ阻害剤スクリーニングライブラリーを用いて、分化誘導効果の高い薬物の同定を試み、Triciribine (TCN) (Akt 阻害剤)が有効であることを見出し、2023年度は国際誌PLOS ONEに投稿し、最近受理された。さらにTCNとp38阻害剤の併用が極めて効果が高い分化誘導療法となることを明らかにし、CD20やglycophorin Aなどの分化マーカーの異所性発現が効果判定に有用であることを示した(佐藤裕李ら、 2023年11月日本臨床検査医学会発表)。またこれまでに、N型糖鎖が急性前骨髄球性白血病の分化において減少すること、フコースが減少することが明らかになっている。そこで、フコシル化の阻害(6-Alkynyl Fucose:6-AF)が分化誘導促進効果を有するのではと考え、ATRAと併用し、APL細胞株(NB4、HL-60細胞)に投与したところ、明らかな分化誘導効果を有することが明らかになった(Suzuki et al., BBRC 2024)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

糖鎖合成阻害剤(Tunicamycin, Castanospermineなど)や、様々なキナーゼ阻害剤、エピゲノム修飾に関わる阻害剤を、できる限り多く網羅的に検討を行い、より効果的な分化誘導薬を見出すことを目指している。令和3-4年度の研究では、キナーゼ阻害剤ライブラリーの70種類以上の化合物を用いて検討したところ、TCNのNB4細胞株における分化誘導活性を見出した。令和5年度には、これら阻害剤を組み合わせて用いることで、より効果の高い分化誘導療法を見いだすことができないか、検討を行った。その結果、TCNとp38阻害剤を併用することで、単剤添加と比較し有意な核/細胞質比の減少が認められ、より分化傾向を示すことを見出した。令和6年度には、TCNが複数の骨髄系細胞で分化誘導活性を有すること、さらに非常に興味深いことに、TCNはATRA抵抗性を解除し、APL以外の様々な骨髄系細胞を分化させることを明らかにした。また、申請者らは糖鎖修飾の変化をもたらすフコシル化の阻害が、ATRAによるAPLとAML細胞分化を促進すること、およびAPLの分化度合いによって糖鎖修飾状況が変化することを見出した(Suzuki et al., BBRC, May 28:710:149541, 2024)。
すなわち、TCNとATRA、およびp38阻害剤等の強力な併用療法を見いだしつつあり、また、糖鎖修飾変化を新たなマーカーとして白血病細胞を分類できる尺度を確立しつつあるため、当初の計画以上に進展していると判断している。

今後の研究の推進方策

6AFがATRAによる分化誘導を促進する効果があることを見出したが、より効果的な薬物という視点では、TCNの方が有用性が高い。少なくともNB4以外の非APL(HL-60、Kasumi-1、K052:いずれもAML M2由来)細胞では、6AF以上にTCNの方が効果が高い。TCNはすでに第1相の臨床治験も行われていることから、臨床応用へも近いところにあると考えられる。そこで、少しでも早く次の段階に進むため、本課題で得られた事実(TCNが多系列のATRA分化誘導を促進すること、糖鎖修飾がAMLのサブタイプ毎に異なること)を元に、TCNとATRA併用分化誘導効果と糖鎖修飾による新たな分化評価の指標の確立を、様々な臨床検体で確認するため、研究計画最終年度前年度応募に挑戦し、実験計画を変更し、さらなる臨床検体の収集と、効果の解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

令和5年度から論文投稿中であり、現在2nd revisionの段階にあるため、令和6年度に出版される見込みと考えている。出版費用がオープンアクセスのため数十万円の支出が必要であり、その資金を拠出するため、令和5年度は最小限の支出に抑えたため、121,252円が令和6年度に持ち越された。これを合わせて出版費用とする計画である。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] BBRC36 specifically associates with FLT3-ITD to regulate its protein stability and intracellular signaling in acute myeloid leukemia2024

    • 著者名/発表者名
      Liu Jianwei、Isaji Tomoya、Komatsu Sachiko、Sun Yuhan、Xu Xing、Fukuda Tomohiko、Fujimura Tsutomu、Takahashi Shinichiro、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 ページ: 1196~1208

    • DOI

      10.1111/cas.16090

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fucosylation inhibitor 6-alkynylfucose enhances the ATRA-induced differentiation effect on acute promyelocytic leukemia cells2024

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Susumu、Liu Jianwei、Sato Yuri、Miyake Rikuto、Suzuki Souma、Okitsu Yoko、Fukuda Tomohiko、Isaji Tomoya、Gu Jianguo、Takahashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 710 ページ: 149541~149541

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149541

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of Incident/Accident Reports in the Clinical Laboratory Department at Tohoku Medical and Pharmaceutical University Hospital: Effect of ISO 15189 Implementation on Medical Safety2024

    • 著者名/発表者名
      Miura Ririka, Kozakai Rikei, Suzuki Susumu and Takahashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Laboratory Medicine International

      巻: 3 ページ: 8-14

    • DOI

      10.51041/lmi.3.1_8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of triciribine as a novel myeloid cell differentiation inducer2024

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Souma、Suzuki Susumu、Sato-Nagaoka Yuri、Ito Chisaki、Takahashi Shinichiro
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0303428

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination Therapies with Kinase Inhibitors for Acute Myeloid Leukemia Treatment2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Hematology Reports

      巻: 15 ページ: 331-346

    • DOI

      10.3390/hematolrep15020035

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Assessment of antibody titer and side effects after fourth doses of COVID-19 mRNA vaccination in 38 healthy volunteers2023

    • 著者名/発表者名
      Kozakai Rikei, Suzuki Susumu, Sato Yuri, Takahashi Mizue, Chida Nodoka, Takahashi Mei, Hoshi Kuniko and Takahashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Journal of Laboratory Medicine

      巻: 47 ページ: 199-209

    • DOI

      10.1515/labmed-2022-0152

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progression of hemolysis in patient with hereditary spherocytosis after the second dose of COVID-19 mRNA vaccine2023

    • 著者名/発表者名
      Nomura Jun, Seki Masafumi, Abe Shouri, Kobayashi Tadahiro, Okitsu Yoko, Fukuhara Noriko, Takahashi Shinichiro, Harigae Hideo, Kameoka Junichi
    • 雑誌名

      Hum Vaccin. & Immunother.

      巻: 19 ページ: 2165381

    • DOI

      10.1080/21645515.2023.2165381

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 東北医科薬科大学病院検査部におけるインシデント発生時の取り組み-12316;ISO 15189の活用例-2023

    • 著者名/発表者名
      三浦りり佳、小堺利恵、髙橋伸一郎
    • 雑誌名

      医学検査

      巻: 72 ページ: 419-425

    • DOI

      10.14932/jamt.22-94

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 1.Altered Expression of Glycosphingolipids and Its Possible Significance in Ulcerative Colitis2023

    • 著者名/発表者名
      Kei-Ichiro Inamori, Hitoshi Ogawa, Takahiro Nitta, Hikaru Ohkawa, Hirotaka Kanoh, Hideyuki Suzuki, Yasuhiro Nakamura, Katsuya Endo, Kenichi Sato, Chikashi Shibata, Shinichiro Takahashi, Akemi Suzuki, Jin-Ichi Inokuchi
    • 学会等名
      Glyco26
    • 国際学会
  • [学会発表] Triciribineとp38MAPK阻害剤併用による分化誘導促進効果の解明2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木歩、佐藤裕李、鈴木爽天、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第12回日本検査血液学会東北支部総会
  • [学会発表] 採血管変更における生化学検体の再採血に関する調査2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤美空、小堺利恵、鈴木歩、髙橋瑞恵、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第55回日本臨床検査医学会東北支部総会・第34回日本臨床化学会東北支部総会合同支部総会
  • [学会発表] BRCC36とFLT3-ITDの相互作用による蛋白質の安定性と細胞内シグナルへの影響2023

    • 著者名/発表者名
      伊左治知弥, 劉 健偉, 段程偉;, 小松祥子, 福田友彦, 藤村務, 髙橋 伸一郎, 顧建国
    • 学会等名
      第42回日本糖質学会年会
  • [学会発表] 背景疾患のないビタミンB12欠乏としびれの頻度2023

    • 著者名/発表者名
      坂倉佑哉,大原貴裕,小堺利恵,高橋伸一郎,古川勝敏
    • 学会等名
      日本プライマリ・ケア連合学会東北ブロック支部学術集会
  • [学会発表] OC-Sensor Ceresを用いたOC-ヘモディア オートⅢ‘栄研’の基礎的性能評価2023

    • 著者名/発表者名
      阿部成晃、小堺利恵、若生望、三浦りり佳、星くに子、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第55回日本医療検査科学会
  • [学会発表] 潜血測定装置 OCセンサー Ceresを用いた OC-カルプロテクチン‘栄研’の基礎的性能評価2023

    • 著者名/発表者名
      若生望、小堺利恵、三浦りり佳、阿部成晃、星くに子、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第55回日本医療検査科学会
  • [学会発表] 症候性貧血(ACD)の原因、検査学的特徴およびアウトカム2023

    • 著者名/発表者名
      亀岡淳一、小林匡洋、沖津庸子、野村順、阿部正理、小野寺晃一、市川聡、 福原規子、大西康、横山寿行、藤原実名美、高橋伸一郎、張替秀郎
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] LT3-ITD・BRCC36相互作用を標的とした急性骨髄性白血病治療の可能性2023

    • 著者名/発表者名
      伊左治知弥, 劉 健偉, 段程偉, 小松祥子, 福田友彦, 藤村務, 髙橋伸一郎, 顧建国
    • 学会等名
      第62回日本薬学会東北支部大会
  • [学会発表] BRCC36 associates with FLT3-ITD to regulate its protein stability and intracellular signaling in acute myeloid leukemia2023

    • 著者名/発表者名
      劉 健偉, 伊佐治 知弥, 小松 祥子, Sun Yuhan, 徐 興, 福田 友彦, 藤村 務, 高橋 伸一郎, 顧 建国
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
  • [学会発表] エクルーシス試薬 IL-6 の基礎性能検討および導入時検討2023

    • 著者名/発表者名
      奥 明日香、小堺 利恵、髙橋 瑞恵、髙橋 伸一郎
    • 学会等名
      第11回日臨技北日本支部医学検査学会
  • [学会発表] 全自動便尿分析装置 AA01 を用いたネスコート Cp オートの基礎的性能評価2023

    • 著者名/発表者名
      三浦りり佳、小堺利恵、若生望、阿部成晃、星くに子、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第11回日臨技北日本支部医学検査学会
  • [学会発表] 全自動便尿分析装置 AA01 を用いたネスコート Hb オートの基礎的性能評価2023

    • 著者名/発表者名
      三浦りり佳、小堺利恵、若生望、阿部成晃、星くに子、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第11回日臨技北日本支部医学検査学会
  • [学会発表] Triciribine と p38MAPK 阻害剤併用による白血病細胞分化誘導促進効果機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤裕李、鈴木歩、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第 70 回日本臨床検査医学会
  • [学会発表] 急速な病態進行を認め Richter 症候群が疑われた一例2023

    • 著者名/発表者名
      加賀淑子、阿部正理、伊藤智咲、大場祐輔、桜田明美、小堺利恵、亀岡淳一、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      第 54 回みやぎ医学検査学会
  • [学会発表] 低悪性度濾 胞性リンパ腫から移行したダブルヒット濾胞性リンパ腫(DHFL)の一例2023

    • 著者名/発表者名
      末永司, 阿部正理, 小林匡洋, 野村順, 沖津庸子, 高橋伸一郎, 一迫玲, 亀岡淳一
    • 学会等名
      日本血液学会東北地方会
  • [学会発表] 心エコー図検査を契機に発見され救命し得た左室仮性瘤の 1 例2023

    • 著者名/発表者名
      黒川貴史、中島博行、吉田真歩、佐藤彩加、小嶋亜耶、菊田寿、亀山剛義、松岡孝之、川本俊輔、 髙橋伸一郎
    • 学会等名
      日本超音波医学会第 67 回東北地方会学術集会
  • [学会発表] 左室内心臓血管腫の一例2023

    • 著者名/発表者名
      小嶋亜耶、中島博行、吉田真歩、佐藤彩加、黒川貴史、松岡孝之、川本俊輔、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      日本超音波医学会第 67 回東北地方会学術集会
  • [図書] ■特集■ 実際のところ,パニック値対応はどうすればいいのか2024

    • 著者名/発表者名
      小堺利恵、髙橋伸一郎
    • 総ページ数
      104
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社

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公開日: 2024-12-25  

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