| 研究課題/領域番号 |
21K07347
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
清水 裕晶 獨協医科大学, 医学部, 助教 (60594398)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | SMRT / 骨格筋 / β酸化 / TGF-β / 線維化 |
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| 研究実績の概要 |
核内受容体転写抑制補助因子SMRTは、ヒト、マウス等の哺乳動物の広範な臓器に局在し、甲状腺ホルモン等のリガンドによる代謝促進作用を抑制することが知られている。例えば肝臓において、SMRTは甲状腺ホルモン等の核内受容体を介して、脂質合成を抑制しており、脂肪細胞ではインスリンに対する感受性を高める作用を持つことが知られている。代表者はSMRTの全身欠失マウスを作成することに世界で初めて成功し、そのマウスに有意な肥満と骨格筋量の減少を生じることを突き止めたが、筋肉に存在するSMRTの機能的役割はまだ明らかになっていない。また代表者は、マウス筋芽細胞由来のC2C12細胞からSMRTを欠失させた株を確立し、本細胞株は細胞内のβ酸化が亢進しかつ、また筋菅形成などの分化能を失うことを見出した。さらなる解析により、その分化能低下の原因として、SMRT欠失が細胞のTGF-β受容体経路を亢進させ、その結果、筋細胞の線維化が促進されることを突き止めた。本研究では、全身SMRT欠失マウスの骨格筋を用いた網羅的なプロテオミクス解析を行い、SMRTの骨格筋における代謝制御機構の全貌をin vivoレベルで明らかにする他、上記の培養細胞によるin vitroの研究結果を踏まえて、研究を更にin vivoレベルに発展させる。TGF-β受容体経路活性化に伴う筋細胞の線維化をin vivoレベルで抑制することで、骨格筋の分化・再生能を回復させて筋肉量の減少を防ぐことを示し、ヒト退行性筋疾患の治療応用につなげたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
SMRT欠失マウス筋芽細胞C2C12細胞を用いた解析の結果、SMRT欠失筋細胞では、転写因子SMAD2,3を介し、TGF-β受容体経路の活性化による線維化が促進される現象を見出し、TGF-β受容体の阻害によって筋線維化を抑制できることがわかった。この結果をまとめ、Shimizu H, et al. PLOSONE (2022)に発表した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度はMyf5をプロモーターとした筋肉特異的SMRT欠失マウスの作成を試みたが、残念ながらこの系ではSMRTの欠失は生じないことが判明した。しかし、全身SMRT欠失マウスの筋試料では、筋肉におけるSMRTの欠失が確実に起こり、遺伝子レベルでTGF-β2など炎症性サイトカインの増加が生じることを突き止めた。培養細胞によるin vitro実験で得た知見を踏まえて、本マウスの筋試料を用いた解析を継続し、TGF-β受容体経路の阻害による骨格筋量の改善や線維化の抑制などに着目した治療応用的な研究を進める方針である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品費、マウス飼育料金など必要最小限になるよう工夫した。しかしながら研究計画は続いており、今後も試薬購入、マウスの追加繁殖等に必要になってくるため、次年度も引き続き使用する。
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