| 研究課題/領域番号 |
21K07377
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
山口 慎太郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50464855)
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| 研究分担者 |
本間 康一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10383762)
木内 謙一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50528578)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | NAMPT / NAD(+)合成系 / 血管内皮細胞 / NAD(+)中間代謝産物 / NMN / インスリン抵抗性 / 肥満 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系の肥満2型糖尿病発症における役割を検討することを目的とする。具体的には、①血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスを用いた、血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系のエネルギー代謝障害・インスリン抵抗性発症における役割、②NAD中間代謝産物NMN (nicotinamide mononucleotide）を用いた血管内皮細胞NAD(+)量の回復が肥満2型糖尿病発症を予防するか、が検証事項である。こうした検証を通して、肥満2型糖尿病発症における血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系の役割が明らかとなり、血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系を標的とした肥満2型糖尿病の新規予防法開発につながると考えている。2022年度は、高脂肪食投与下のVeNKOマウスの表現の検討を行った。VeNKOマウスでは、fat depot-specificに血管密度が異なり、それに伴い脂肪分布がコントロール群と異なることを見出した。さらに、高血圧および高血圧性心肥大を呈することも明らかになった。VeNKOマウスのNMN経口投与は、血管内皮NAD量の上昇を介して、血管密度を回復し、種々の表現型を改善することが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Nampt-floxed マウスと、血管内皮細胞で Creを発現する VeCadherin-Creマウスを用いて、血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial
cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスを作成し、VeNKOマウスでは代謝ストレス下において、エネルギー代謝制御障害、バイタル異常を呈することを見出しており、検討は順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度終了時までに血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスの作成に成功した。さら
に、VeNKOマウスを用いて、血管内皮細胞でのNAD+の枯渇が、全身の糖代謝障害やインスリン抵抗性発症を制御するかの検討を行った。VeNKOマウスは通常食投与下ではインスリン抵抗性を呈さないことを見出した。
2022年度は、高脂肪食といった代謝ストレス下において、VeNKOマウスでは、fat depot-specificに血管密度が異なり、それに伴い脂肪分布がコントロール群と異なることを見出した。さらに、高血圧および高血圧性心肥大を呈することも明らかになった。VeNKOマウスのNMN経口投与は、血管内皮NAD量の上昇を介して、血管密度を回復し、種々の表現型を改善することが示された。
上記の結果をもとに、血管内皮NAD量の低下によるエネルギー代謝制御障害およびバイタル異常に関する機序の解明を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2022年度は、pilot studyにより、血管内皮細胞特異的Namptノックアウトマウスの血管内皮細胞NAD+量を回復するために必要な、NMNの投与期間・投与量、さらには表現型の解析を行った。そのため、2022年度はNMNの使用量が想定より大幅に少なく、残額が生じた。
2023年度、解析に耐えうる十分量のNMNを購入するために使用する。
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