| 研究課題/領域番号 |
21K07402
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| 研究機関 | 愛知学院大学 |
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研究代表者 |
丸山 和佳子 愛知学院大学, 心身科学部, 教授 (20333396)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | パーキンソン病 / 構造異常アルファシヌクレイン / 口腔内炎症 / 酸化ストレス / 脂質過酸化 |
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| 研究実績の概要 |
パーキンソン病は世界においてアルツハイマー病に次いで発症頻度の高い神経変性疾患である。パーキンソン病の運動症状である「寡動、振戦、固縮」あるいは「姿勢反射障害」の発症前に認められる睡眠障害あるいは自律神経障害は臨床的にパーキンソン病の早期診断、早期治療のために有用であると共に、その機序の研究は疾病の病因解明に結びつく可能性がある。
近年、消化管に分布する自律神経終末で生成された構造異常alpha-synuclein (Syn)が逆行性に中枢神経に伝播し、パーキンソン病を惹起するというBraak仮説が脚光を浴びている。口腔は消化管の中で最も吻側に位置しており、サンプル採取や肉眼的観察が容易である。近年、唾液腺に分布する迷走神経にSynの蓄積が認められること、唾液中にSynが存在することが報告され、口腔病変がパーキンソン病発症に先行する可能性が示唆されている。本研究課題では、「パーキンソン病患者では腸管内慢性炎症が酸化ストレスを増加させ、その結果生成された毒性をもつ Syn が中枢神経に逆行性輸送されることでパーキンソン病を発症させる 」との仮説を口腔に応用し、口腔内炎症のパーキンソン病発症への関与について検討する。口腔内における炎症は他の消化管におけるそれよりも、血管系および末梢神経からの逆行性輸送により中枢神経変性のリスクをより強く増大させる可能性がある。
名古屋大学医学部神経内科との共同研究によりパーキンソン病患者及び対照患者の唾液を採取し、タンパク化学、及び細菌由来RNAの解析を行なう。
2021年度は口腔炎症の初期段階である歯肉炎において、口腔内酸化ストレスを引き起こすmyeloperoxidase（MPO）の唾液中活性、および口腔内酸化ストレスの結果生成された脂質アルデヒドによる唾液中タンパク質の修飾と構造変化について検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
愛知学院大学心身科学部と名古屋大学医学部神経内科学教室との共同研究にて倫理委員会の承認のもとにパーキンソン病患者(PD)患者117名、パーキンソン病前駆症状であるレム睡眠行動異常症(REM sleep behavior disorder,RBD)患者11名、正常対照者68名の唾液を採取し、統計学的解析を行うに必要なサンプルを保存した。【名古屋大学医学部倫理委員会にて承認(受付番号8277)】。
正常対照者、PD患者、RBD患者の唾液中myeloperoxidase（MPO）活性は、それぞれ4.39±9.08(Δ650nm/min/ml)、5.90±7.48(Δ650nm/min/ml)、3.01±2.14(Δ650nm/min/ml)であり、PD患者でのみ有意に増加していた(p < 0.05)。この結果はPD患者においては口腔内炎症が有意に増加していることを示している。
Acrolein (ACR)は代表的な脂質アルデヒドであり、MPOによる脂質過酸化の結果動脈硬化巣に蓄積することが報告されている。正常対照者、PD患者、RBD患者の唾液中ACR濃度は、139.3±283.9(nmol/ml)、133.1±241.2 (nmol/ml)、85.6±135.1(nmol/ml)であり3群間に有意差はなく、MPO活性とACR濃度にも相関が認められなかった。
今後、脂質アルデヒドのような蓄積型の酸化ストレスマーカーだけでなく、より代謝回転の高い炎症性液性因子の定量、口腔内細菌叢の解析等を行うことでMPO活性増加の原因を解析していくことが必要である。
以上より研究の進行は概ね順調と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度の研究でPD患者において認められたMPOの上昇は、口腔内の一次免疫機構である好中球活性化が亢進していることを示しており、本研究課題の仮説である「パーキンソン病患者では口腔内炎症が亢進している」ことが確かめられた。
好中球活性化に伴い放出されたMPOは過酸化水素から次亜塩素酸/次亜塩素酸イオン（HOCl / OCl-）を生成する。これらラジカルは殺菌作用をもつとともに、酸化ストレスによる組織傷害を起こす可能性がある。血液中のMPOタンパク量および活性の増加は動脈硬化、特に心血管イベントのリスク予知因子であり、動脈硬化巣の粥腫においては活性化好中球の集積と脂質アルデヒドである4-hydroxy-2-nonenalの生成が認められると報告されている。
2021年度の研究では、パーキンソン病の唾液中のMPO活性の増加にも関わらず、唾液中の脂質過酸化マーカーであるACRの増加は認められなかった。この原因として脂質アルデヒドは蓄積型の酸化ストレスマーカーであり、唾液という代謝回転の高い生体サンプルを用いて測定するには適さなかったためであると考えられた。
2022年度以降は唾液を用いて炎症関連液性因子であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、インターロイキンなどの定量を行うとともに、口腔内細菌叢の変化について検討するため唾液中の16Sr解析結果をパーキンソン病患者と正常対照で比較を行う予定である。
2023年度は、パーキンソン病における口腔内炎症の重要性について、臨床症状、経過を含め総合的な検討を行い、「神経変性疾患における口腔炎症の役割」について新たな知見を得ることを目標として研究を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究支援者の2月、3月分の人件費の支払いが令和4年度となったため令和3年度については18,290円の未使用金が発生した。
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