筋萎縮性側索硬化症モデルにおける軸索分岐異常の分子基盤の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07411
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 直輝 東北大学, 大学病院, 助教 (70451599)
• 研究分担者: 割田 仁 東北大学, 大学病院, 助教 (30400245) ; 青木 正志 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ALS

研究実績の概要

これまでに共にRNA結合蛋白であるFUSとTARDBPというALSの重要な二つの遺伝子の変異iPS細胞のゲノム編集ペアを活用し、細胞表現型として軸索分岐異常を発見し報告してきた。また独自の広流路マイクロ流体デバイスを用いた軸索束 (神経オルガノイド) により病態の鍵分子を自らの手で明らかにしてきた。本年度は自律神経・感覚神経への分化培養プロトコールを最適化し、マイクロ流体デバイス内での軸索束形成を確認した。マイクロ流体デバイスを用いて細胞体と軸索を分離して運動ニューロンとのAxon-seq比較解析を行い、ALSの病態で障害の少ないClusterB内でPHOX2B と同様の変動を呈する16 遺伝子を絞り込んだ。レンチウイルスベクターを用いたノックダウンによる軸索分岐・神経突起長計測などを行い、軸索における役割を解析中である。またin vivoの実験系としては、FUS変異ノックインマウスを樹立し、バッククロスの上、安定したコロニーを樹立した。神経筋接合部をプロテオミクスで解析し、新たな病態関連蛋白を見出すことができた。さらにΔFUSマウスをフランスから輸入し、ノックインマウスと比較解析を行い、共通する病態について解析を進めている。さらにFUS変異を持つ家族性ALSや孤発性ALS (自施設13例) の剖検脳を用いてALS病態における運動ニューロン変性との関連性について検討している。
細胞および個体レベルの知見を積み重ねて、ALSの新規治療標的となりうる分子を同定していく。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide survey of patients with multisystem proteinopathy in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Takahashi Yuji、Hashimoto Jun、Murakami Ayuka、Nakamura Ryoichi、Katsuno Masahisa、Izumi Rumiko、Suzuki Naoki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、the Japan MSP Study Group
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/acn3.52011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Takahashi S, Ito D, ... Nishiyama A, Suzuki N, Fujimori K, Kondo T, Takao M, Hirai M, Kabe Y, Suematsu M, Jinzaki M, Aoki M, Fujiki Y, Sato Y, Suzuki N, Nakahara J; Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials Consortium; Okano H
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 30 ページ: 766～780.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LONRF2 is a protein quality control ubiquitin ligase whose deficiency causes late-onset neurological deficits (2023)
  • 著者名/発表者名: Li D, Johmura Y, Morimoto S, Doi M, Nakanishi K, Ozawa M, Tsunekawa Y, Inoue-Yamauchi A, Naruse H, Matsukawa T, Takeshita Y, Suzuki N, Aoki M, Nishiyama A, ..., Okano H, Toda T, Nakanishi M
  • 雑誌名: Nature Aging 巻: 3 ページ: 1001～1019
  • DOI: 10.1038/s43587-023-00464-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear pore pathology underlying multisystem proteinopathy type 3‐related inclusion body myopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Izumi Rumiko、Ikeda Kensuke、Niihori Tetsuya、Suzuki Naoki、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Warita Hitoshi、Tateyama Maki、Aoki Yoko、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 11 ページ: 577～592
  • DOI: 10.1002/acn3.51977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Advanced Medicine for ALS (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木直輝
  • 学会等名: 第64回 日本神経学会 学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of motor neuron disease unravelled: achievements from the interdisciplinary collaboration (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木直輝
  • 学会等名: 第46回日本神経科学会