血清αシヌクレインシードに着眼したシヌクレイノパチーの病態解明と新規治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07424
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波田野 琢 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338390)
• 研究分担者: 上野 真一 順天堂大学, 医学部, 助教 (40875944) ; 奥住 文美 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90826075)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: α-シヌクレイン / IP/RT-QuIC / パーキンソン病 / 多系統萎縮症

研究実績の概要

α-シヌクレインの病原性βシートシード構造を血清検体から同定した。血清をα-シヌクレイン抗体(MJFF1)により、免疫沈降を行い、その後RT-QuICにより増幅させて同定した。第一および第二コホートにおいて、IP/RT-QuICはパーキンソン病とコントロールの鑑別に高い診断能を示した（曲線下面積（AUC）： 0.96（95％信頼区間（CI）0.95-0.99）/AUC：0.93（95％信頼区間（CI）0.84-1.00））。また、MSAとコントロールについては診断精度は落ちるが、明らかに陽性の症例が多かった（AUC： 0.64（95％信頼区間0.49-0.79）/AUC： 0.73（95％CI 0.49-0.98））。タウオパチーでは陽性率が低く、遺伝性パーキンソン病であるPARK2は陽性症例はいなかった。また、Luxenbergとの共同研究により、盲検化された外部コホートにおいて、パーキンソン病（AUC：0.86（95％CI 0.74-0.99））および多系統萎縮症（AUC：0.80（95％CI 0.65-0.97））とコントロールとの鑑別において高い診断能を示した。さらに、増幅されたシードが疾患特異的な特性を維持しており、パーキンソン病患者と多系統萎縮症患者から得られたから得られたサンプルの線維構造解析で鑑別することが可能であった。さらに細胞アッセイ系を開発し、各疾患から得られたα-シヌクレインシードを導入すると異なる凝集体を形成した。このシードをマウス脳内に注入すると神経回路を通して伝播するが、パーキンソン病と多系統萎縮症で様式が異なることを示した。これらの結果は5月29日付でNature Medicineに掲載された。
病理学的に確定診断された症例に対して、全身臓器からRT-QuIC法を行い、シードを同定した。
パラビオーシスについてはIVISにより評価系を構築した。

研究成果

• [国際共同研究] Luxembourg Institute of Health (LIH)(ルクセンブルク)
  • 国名: ルクセンブルク
  • 外国機関名: Luxembourg Institute of Health (LIH)
• [雑誌論文] Free-water diffusion magnetic resonance imaging under selegiline treatment in Parkinson's disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeshige-Amano Haruka、Hatano Taku、Kamagata Koji、Andica Christina、Ogawa Takashi、Shindo Atsuhiko、Uchida Wataru、Sako Wataru、Saiki Shinji、Shimo Yasushi、Oyama Genko、Umemura Atsushi、Ito Masanobu、Hori Masaaki、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 457 ページ: 122883～122883
  • DOI: 10.1016/j.jns.2024.122883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Matsumoto G, Nojiri S, Ueno S-I, Imamichi-Tatano Y, Kimura H, Kakuta S, Kondo A, Fukuhara T, Li Y, Funayama M, Saiki S, Taniguchi D, Tsunemi T, McIntyre D, Gerardy JJ, Mittelbronn M, Kruger R, Uchiyama Y, Nukina N, Hattori N
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 29 ページ: 1448～1455
  • DOI: 10.1038/s41591-023-02358-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Challenges and Future Prospects for Diagnostic Imaging and Biomarkers of Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonism (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Okuzumi A, Takeshige-Amano H, Ogawa T, Hattori N
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] α-synuclein:Biomarker of Synucleinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Okuzumi A, Hattori N.
  • 学会等名: MDS-AOS Basic Summer School
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathogenesis of α-synucleinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatanot T, Okuzumi A, Hattori N.
  • 学会等名: UK-JP Neuroscience Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers in synucleinopathies (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Okuzumi A, Hattori N
  • 学会等名: 18th annual GEoPD meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alpha Synuclein Aggregation and Propagation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Okuzumi A, Hattori N.
  • 学会等名: 10th Singapore International Parkinson Disease and Movement Disorders Symposium
  • 国際学会 / 招待講演