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2023 年度 実績報告書

プルキンエ細胞特異的遺伝子発現に着目したSCA31モデルマウスの病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K07432
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

石川 欽也  東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 教授 (30313240)

研究分担者 柳原 大  東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (90252725)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード脊髄小脳変性症 / RNA / RNA結合蛋白 / RNA-seq / プルキンエ細胞 / 動物モデル
研究実績の概要

我々は本研究の開始前に脊髄小脳失調症31型(SCA31)の原因である5塩基繰り返し配列UGGAAリピートを過剰発現するBAC Transgenic マウスを開発し、このマウスが通常の歩行課題では68週齢で異常を示すことを発見していた。SCA31でなぜプルキンエ細胞が変性・脱落するかという分子病態をより明確に把握するため、本研究では小脳の重要な機能である運動学習と運動制御を検証しやすいsplit beltトレッドミル法を用いてモデルマウスでの脳機能異常の早期発見を目指し、UGGAAリピートがどのような分子を介してプルキンエ細胞で病態を起こすかを明らかにすることを計画した。
分担研究者の柳原大らは同BAC Transgenic マウスについてsplit beltトレッドミル法を用いて対照型マウスとの比較で、運動学習能の異常を探索した。元々の表現型の程度が軽いことなどからも十分な個体数を得て検証すのには時間を要した。最終的には運動学習能と言う観点からは本マウスの表現形は軽いことが判明した。
代表研究者石川は、マウスにおける発現解析を進めたが、プルキンエ細胞の脱落に繋がる異常を見い出すことが困難であった。このため、RNA-seqを用いて患者脳でのRNA発現解析を実施し、その異常の中からマウスでの一致性を検証することにした。その結果、患者脳では様々な遺伝子の発現増加・低下を発見し、対照健常者や対照疾患患者脳(SCA31以外の小脳変性症)との違いを表す遺伝子や、小脳変性症に共通する遺伝子の変動も検出し、そのうち特に病的意義が確からしいものに関してはRT-PCR法でも確認した。タンパクレベルでも免疫組織化学法で確認できた分子もある。これらについてはBAC transgenicマウスでは確認できず、最終的に患者脳とモデルマウスとの差は、病変の程度の差に依るものと考察した。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] IGBMC/France/Institute de genetique(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      IGBMC/France/Institute de genetique
    • 他の機関数
      1
  • [雑誌論文] Subcellular localization and ER-mediated cytotoxic function of α1A and α1ACT in spinocerebellar ataxia type 6.2024

    • 著者名/発表者名
      Wang D, Honda S, Shin MK, Watase K, Mizusawa H, Ishikawa K, Shimizu S.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 695 ページ: 149481

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149481.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gait disorders induced by photothrombotic cerebellar stroke in mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue K, Asaka M, Lee S, Ishikawa K, Yanagihara D.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 15805

    • DOI

      10.1038/s41598-023-42817-4.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] FUS regulates RAN translation through modulating the G-quadruplex structure of GGGGCC repeat RNA in C9orf72-linked ALS/FTD2023

    • 著者名/発表者名
      Fujino Y, Ueyama M, Ishiguro T, Ozawa D, Ito H, Sugiki T, Murata A, Ishiguro A, Gendron T, Mori K, Tokuda E, Taminato T, Konno T, Koyama A, Kawabe Y, Takeuchi T, Furukawa Y, Fujiwara T, Ikeda M, Mizuno T, Mochizuki H, Mizusawa H, Wada K, Ishikawa K, Onodera O, Nakatani K, Petrucelli L, Taguchi H, Nagai Y.
    • 雑誌名

      Elife. 2023 Jul 18;12:RP84338.

      巻: 12 ページ: 84338

    • DOI

      10.7554/eLife.84338.

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] The expression analysis using RNA-seq on human cerebellar tissues.2023

    • 著者名/発表者名
      Kinya Ishikawa
    • 学会等名
      The American Society of Human Genetics
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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