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2023 年度 実績報告書

エキソソームによるαシヌクレインの末梢組織から中枢神経への拡散機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07444
研究機関順天堂大学

研究代表者

常深 泰司  順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (50401344)

研究分担者 赤松 和土  順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
竹下 幸男  山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70749829)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードパーキンソン病 / アルファシヌクレイン / 血管脳関門 / iPS細胞
研究実績の概要

3年間の本研究において、従来はヒト不死化細胞を用いてしか作成されなかった血液脳関門(BBB)モデルをiPS細胞から各々の細胞に分化し構築し得たことが最大の成果と考えられる。血管内皮細胞への分化はCD31、Claudin5の、壁細胞はPDGFRBの、星状細胞はGFAPの発現を免疫染色にて確認した。さらに血管内皮細胞をインサート膜内へ、壁細胞と星状細胞をプレート底に培養することで、血管内皮細胞の一層構造を維持したiBBBモデルを確立した。本来のBBB構造により近い三重培養モデルを用いて、経上皮電気抵抗(TEER)と蛍光デキストランにてサイズ依存性の透過性とタイトジャンクション機能を有することを、蛍光トランスフェリンを用いてレセプター依存性の透過性を定量評価することができた。
最終年度は、パーキンソン病モデルとして用いたSNCA A53T変異血管内皮細胞ではレセプター依存性の透過性の亢進を認めた。さらにエキソソームに含有されることによるα-シヌクレイン(a-syn)透過性の変化を検討しえた。iBBBモデルにa-synが暴露することにより、iBBBのレセプター依存性透過性が亢進することを見出した。これらの結果は、パーキンソン病ではBBBの透過性が亢進し、全身から中枢神経へa-synが移行し易い状態になっていることを意味し、申請者の血流を介したa-synの伝播という仮説を支持する結果であった。a-synを輸送するレセプターの解析ではプロテオミクスでは新規のレセプターは同定されず、ソーティリンなど既知のレセプターの発現に変化はなかったため、既知のレセプターの機能の亢進によるものと考えられた。
iBBBの確立により、パーキンソン病以外の他の神経変性疾患、免疫疾患、感染症におけるBBBの機能変化を解析できることになったという点で今後の発展性の高い成果があったと言える。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Efficacy and Safety of Elobixibat in Parkinson's Disease with Chronic Constipation: CONST-PD Study2024

    • 著者名/発表者名
      Hatano T、Oyama G、Shimo Y、Ogaki K、Nishikawa N、Nakamura Ryota、Tsunemi T、Ogawa T、Eguchi H, Kurita N、Ueno S、Fukae J、Sako W、Shiina K、Nakajima S, Oji Y、Wakamori R、Nishioka K、Okuzumi A、Taniguchi D、Takeshige‐Amano H、Fuse A, Nakajima A、Kano M、Kamo H、Yamashita Y、Shindo A、Yanagisawa N、Hattori N
    • 雑誌名

      Movement Disorders Clinical Practice

      巻: 11 ページ: 352~362

    • DOI

      10.1002/mdc3.13972

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Statement of the on Biological Definition, Staging, and Classification of Parkinson's Disease2023

    • 著者名/発表者名
      Cardoso F、Goetz CG.、Mestre TA.、Berg D、Bloem BR.、Burn DJ.、Fitts Michael S.、Gasser Thomas、Klein Christine、de Tijssen MA.J.、Lang AE.、Lim SY、Litvan Irene、Meissner W G.、Mollenhauer B、Okubadejo N、Okun Michael S.、Postuma RB.、Pan Louis C.S.、Tsunemi T、Wahlstrom HS、Fung VSC.、Trenkwalder C
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 39 ページ: 259~266

    • DOI

      10.1002/mds.29683

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies2023

    • 著者名/発表者名
      Okuzumi A、Hatano T、Matsumoto G、Nojiri S、Ueno S、Imamichi-Tatano Yoko、Kimura Haruka、Kakuta Soichiro、Kondo Akihide、Fukuhara Takeshi、Li Y、Funayama M、Saiki S, Taniguchi D、Tsunemi T、McIntyre D、Mittelbronn M、Kruger R、Uchiyama Y、Nukina N、Hattori N
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 29 ページ: 1448~1455

    • DOI

      10.1038/s41591-023-02358-9

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] The effect of lumboperitoneal shunt surgery on patients with iNPH plus Parkinson’s disease2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunemi T, Shimada T, Sakurai A, Nakajima M, and Hattori N.
    • 学会等名
      International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] The effect of lumboperitoneal shunt surgery on iNPH comorbid with Parkinson’s disease2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunemi T, Shimada T, Sakurai A, Nakajima M, and Hattori N.
    • 学会等名
      第53回日本神経精神薬理学会年会
  • [学会発表] パーキンソン病併存正常圧水頭症に対する腰椎-腹腔シャント術の前向き試験. 第41回日本神経治療学会. 2023年11月5日.東京2023

    • 著者名/発表者名
      常深泰司、島田知世、服部安莉、川村海渡、中島円、宮嶋雅一、服部信孝 .
    • 学会等名
      第41回日本神経治療学会
  • [学会発表] Exosomes contribute to the development of Parkinson’s disease2023

    • 著者名/発表者名
      Taiji Tsunemi, Yuta Ishiiguro, Tomoyo Shimada, Ayako Yoroisaka, Nobutaka Hattori.
    • 学会等名
      The 22nd “Takamatsu” International Symposium for PD & MD in Tokyo
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] WHAT KIND OF STAGING SYSTEM WOULD BE APPROPRIATE FOR PD? Biomarker Issues2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunemi T and Hattori N.
    • 学会等名
      MDS consensus meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Role of exosomes in the development of synucleinopathies2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunemi T and Hattori N.
    • 学会等名
      The 42th Annual Meeting of Japan Society of Dementia Research
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Advancements in biomarkers for Parkinson's disease targeting α-Synuclein2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunemi T, Hatano T, and Hattori N.
    • 学会等名
      APPS2023
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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