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2023 年度 実績報告書

多系統萎縮症における認知機能障害の病態解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K07452
研究機関弘前大学

研究代表者

三木 康生  弘前大学, 医学研究科, 助教 (30709142)

研究分担者 丹治 邦和  弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800) [辞退]
若林 孝一  弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
古川 智範  弘前大学, 医学研究科, 助教 (60402369)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード多系統萎縮症 / αシヌクレイン / 記憶障害 / αシヌクレインオリゴマー
研究実績の概要

多系統萎縮症(MSA)は自律神経障害、パーキンソニズム、小脳失調を三徴とする脊髄小脳変性症の一つであり、治療法はない。さらに、最大37%のMSA患者が認知機能障害を呈し、患者の生活の質を下げている。本研究では、任意の時期にヒト型αシヌクレインをオリゴデンドログリアに発現させるMSAモデルマウスとヒト剖検脳を用いMSAの認知機能障害の成因について検討したところ、異常αシヌクレインの中でもオリゴマーはMSAにおける認知機能障害の主たる成因であることを見出した(Neuropathol Appl Neurobiol2022; 48: e12844)。また、MSAに合併するアルツハイマー病変は認知機能障害の主たる成因ではないことも併せて報告した(Neuropathol Appl Neurobiol 2023;49: e12878)。 次に、MSAモデルマウスにαシヌクレインオリゴマーの形成を調節する新規阻害剤(X,Y)を投与し、オリゴマーの形成調節が認知機能の改善につながるかも併せて検討した。薬剤Xはαシヌクレインオリゴマーの暴露時間を減らし封入体形成を加速することでMSAモデルマウスの記憶を改善した。一方、薬剤Yとオリゴマーの形成を遅延させαシヌクレインモノマーの形を維持することで記憶を維持していた。これらの薬剤はMSAの記憶障害における初めての治療法となる可能性がある(この研究成果は現在国際誌に投稿中である)。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] University College London(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University College London
  • [国際共同研究] スイス連邦工科大学ローザンヌ校(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      スイス連邦工科大学ローザンヌ校
  • [雑誌論文] Role of calpain-5 in cerebral ischemia and reperfusion injury2024

    • 著者名/発表者名
      Chukai Yusaku、Ito Ginga、Miki Yasuo、Wakabayashi Koichi、Itoh Ken、Sugano Eriko、Tomita Hiroshi、Fukuda Tomokazu、Ozaki Taku
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      巻: 1868 ページ: 130506~130506

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2023.130506

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association Between Orthostatic Hypotension and Dementia in Patients With Parkinson Disease and Multiple System Atrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Ruiz Barrio Inigo、Miki Yasuo、Jaunmuktane Zane T.、Warner Thomas、De Pablo-Fernandez Eduardo
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 100 ページ: e998-e1008

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000201659

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Sortilin acts as an endocytic receptor for α‐synuclein fibril2023

    • 著者名/発表者名
      Ishiyama Shun、Hasegawa Takafumi、Sugeno Naoto、Kobayashi Junpei、Yoshida Shun、Miki Yasuo、Wakabayashi Koichi、Fukuda Mitsunori、Kawata Yasushi、Nakamura Takaaki、Sato Kazuki、Ezura Michinori、Kikuchi Akio、Takeda Atsushi、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 37 ページ: e23017

    • DOI

      10.1096/fj.202201605RR

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development and validation of an expanded antibody toolset that captures alpha-synuclein pathological diversity in Lewy body diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Altay Melek Firat、Kumar Senthil T.、Burtscher Johannes、Jagannath Somanath、Strand Catherine、Miki Yasuo、Parkkinen Laura、Holton Janice L.、Lashuel Hilal A.
    • 雑誌名

      npj Parkinson's Disease

      巻: 9 ページ: 161

    • DOI

      10.1038/s41531-023-00604-y

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Colocalization of TDP‐43 and stress granules at the early stage of TDP‐43 aggregation in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Mori Fumiaki、Yasui Hina、Miki Yasuo、Kon Tomoya、Arai Akira、Kurotaki Hidekachi、Tomiyama Masahiko、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      Brain Pathology

      巻: 34 ページ: e13215

    • DOI

      10.1111/bpa.13215

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Is amyotrophic lateral sclerosis a prion-like disorder? A case report2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuo、Shibuya Eri、Yoshizawa Tadashi、Tomiyama Masahiko、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      Neurological Sciences

      巻: 44 ページ: 2587~2589

    • DOI

      10.1007/s10072-023-06732-w

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic age acceleration is associated with oligodendrocyte proportions in MSA and control brain tissue2023

    • 著者名/発表者名
      Murthy Megha、Shireby Gemma、Miki Yasuo、Vire Emmanuelle、Lashley Tammaryn、Warner Thomas T.、Mill Jonathan、Bettencourt Conceicao
    • 雑誌名

      Neuropathology and Applied Neurobiology

      巻: 49 ページ: e12872

    • DOI

      10.1111/nan.12872

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 不可逆性の病変を脳梁膨大部に認めたメトロニダゾール脳症の1剖検例2023

    • 著者名/発表者名
      三木康生, 竹内祐貴, 村澤真吾, 髙安忍, 対馬史泰, 掛田伸吾, 水上浩哉, 若林孝一
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [学会発表] 陳旧性脳梗塞により一側の錐体路が断絶していたにも関わらずTDP-43陽性封入体の程度に左右差を認めなかった筋萎縮性側索硬化症の1剖検例2023

    • 著者名/発表者名
      三木康生, 渋谷絵里, 吉澤忠司, 冨山誠彦, 若林孝一
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [学会発表] シヌクレイノパチーの病理2023

    • 著者名/発表者名
      三木康生
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Qualitative and quantitative alterations of synaptotagmin 13 in synucleinopathies2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Miki, Makoto Tanaka, Shuji Shimoyama, Asa Nakahara, Akiyoshi Kakita, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      20th International Congress of Neuropathology
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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