MIFに着目した低酸素暴露と統合失調症を結ぶ分子メカニズムの解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07520
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡崎 賢志 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70722867)
• 研究分担者: 江口 典臣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80814566) ; 蓬莱 政 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (90817826)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 統合失調症 / MIF / HIF / 低酸素 / SNP / アストロサイト / 神経幹細胞 / iPS細胞

研究実績の概要

統合失調症は世界的に有病率約1%のありふれた疾患であるが、その生物学的基盤は明らかでなく、診断や治療は症状と経過に依存している。本研究の目的は、統合失調症の病態機序において、低酸素―低酸素誘導因子（HIF）―マクロファージ遊走阻止因子（MIF）経路の役割を明らかにし、治療標的やバイオマーカーとして臨床応用へ展開するための研究基盤を確立することである。
R5年度の実験としては、統合失調症患者と健常対照者の末梢血由来DNAを用いて、MIF遺伝子プロモーター領域に存在する、HIF結合部位である低酸素応答領域（HRE）に存在するSNPの多型解析を継続して行っている。前年度で見出した結果について、独立したサンプルを用いての解析を行った。新生仔C57BL/6マウス皮質由来アストロサイトの初代培養系を用いて、低酸素によるアストロサイトのMIF発現機構の解析を継続した。HIF活性化因子であるML228によるMIF mRNAの有意な増加、低酸素処置によるMIF mRNAとMIF蛋白が低酸素条件で有意に増加などの興味深い結果を得た。マウスMIF遺伝子プロモーター領域においても、ヒトMIF遺伝子と相同するHRE領域が存在する。低酸素応答におけるMIF遺伝子発現機構について、ルシフェラーゼアッセイ法を用いて、プロモーター活性に変化の解析を進め、興味深い結果を得ている。新生仔マウス海馬由来神経幹細胞の初代培養系も継続。患者および健常者由来iPS細胞の集積と培養も継続している。
統合失調症はありふれた疾患であるの解明は遅れている。MIFに着目した統合失調症の研究は世界に先駆けて報告しており、統合失調症の生物学的機序の解明に大きく貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenome‐wide association study on methamphetamine dependence (2024)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshiyuki、Okazaki Satoshi、Tanifuji Takaki、Otsuka Ikuo、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takemura Yukihiro、Aso Katsuro、Yamamoto Noriya、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 29 ページ: e13383
  • DOI: 10.1111/adb.13383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of SLC6A3 variants with treatment-resistant schizophrenia: a genetic association study of dopamine-related genes in schizophrenia (2024)
  • 著者名/発表者名: Kogure Masanobu、Kanahara Nobuhisa、Miyazawa Atsuhiro、Shiko Yuki、Otsuka Ikuo、（9人略）、Okazaki Satoshi、Yamasaki Fumiaki、Nakata Yusuke、Watanabe Yoshinori、Niitsu Tomihisa、Hishimoto Akitoyo、Iyo Masaomi
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 14 ページ: 1334335
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2023.1334335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association study of a single nucleotide polymorphism in the hypoxia response element of the macrophage migration inhibitory factor gene promoter with suicide completers in the Japanese population (2024)
  • 著者名/発表者名: Shirai Toshiyuki、Okazaki Satoshi、Tanifuji Takaki、Otsuka Ikuo、Miyachi Masao、Okada Shohei、Shindo Ryota、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 44 ページ: 262～266
  • DOI: 10.1002/npr2.12410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS Meta-Analysis of Suicide Attempt: Identification of 12 Genome-Wide Significant Loci and Implication of Genetic Risks for Specific Health Factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Docherty Anna R.、Satoshi Okazaki（78／256番目）、他略
  • 雑誌名: American Journal of Psychiatry 巻: 180 ページ: 723～738
  • DOI: 10.1176/appi.ajp.21121266
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerated epigenetic aging and decreased natural killer cells based on DNA methylation in patients with untreated major depressive disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryota、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shirai Toshiyuki、Mouri Kentaro、Horai Tadasu、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: npj Aging 巻: 9 ページ: 19
  • DOI: 10.1038/s41514-023-00117-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of two variable number of tandem repeats in the monoamine oxidase A gene promoter with suicide completion: The present study and meta‐analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Masashi、Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shirai Toshiyuki、Shindo Ryota、Horai Tadasu、Mouri Kentaro、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 43 ページ: 338～345
  • DOI: 10.1002/npr2.12344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Telencephalon Organoids Derived from an Individual with ADHD Show Altered Neurodevelopment of Early Cortical Layer Structure (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Danmeng、Eguchi Noriomi、Okazaki Satoshi、Sora Ichiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Stem Cell Reviews and Reports 巻: 19 ページ: 1482～1491
  • DOI: 10.1007/s12015-023-10519-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic clock analysis reveals increased plasma cystatin C levels based on DNA methylation in major depressive disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji Takaki、Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Mouri Kentaro、Horai Tadasu、Shindo Ryota、Shirai Toshiyuki、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 322 ページ: 115103～115103
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患とエピゲノム、そしてエピゲノム年齢 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白井 寿行 , 岡崎 賢志 , 谷藤 貴紀 , 大塚 郁夫 , 毛利 健太朗 , 菱本 明豊
  • 雑誌名: 仁明会精神医学研究 巻: 21 ページ: 51～71
• [学会発表] Epigenetic Clock Analysis in Children with Fetal Alcohol Spectrum Disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑賢志、谷藤貴紀、大塚郁夫、蓬莱政、山木愛久、菱本明豊
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会
• [学会発表] うつ病患者におけるエピジェネティククロック解析とメチル化推定に基づくシスタチンCの増加 (2023)
  • 著者名/発表者名: 谷藤貴紀, 岡崎賢志, 大塚郁夫 , 毛利健太郎, 蓬莱政, 新藤良太, 白井寿行, 菱本明豊
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会
• [学会発表] 自殺既遂者におけるMAOA遺伝子プロモーター領域のミニサテライト多型の関連解析とメタアナリシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 谷藤貴紀, 長谷川雅史, 岡崎賢志, 大塚郁夫,白井寿行, 新藤良太，蓬莱政, 毛利健太郎，高橋玄倫，近藤 武史, 上野易弘，菱本明豊
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] メタンフェタミン依存症におけるエピジェネティ・クロック解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白井寿行, 竹村幸洋, 谷藤貴紀, 岡﨑賢志, 大塚郁夫, 新光穣, 岡田将平, 宮地真生, 蓬莱政, 毛利健太朗, 麻生克郎, 山本訓也, 菱本明豊
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会