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[最終年度] 成獣の野生型、及びKirrel3欠損(KO)マウスの前頭前皮質(PFC)や線条体、中脳、小脳の組織中のセロトニン濃度やドーパミン(DA)濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、KOマウスのPFCと腹側線条体において、DAやその代謝産物の濃度が増加していた。DA2型受容体(D2R)拮抗薬のハロペリドールを投与したところ、オープンフィールドテストでの移動距離が野生型に比べてKOマウスで有意な減少が見られた。そこで、D2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3-α/βの阻害作用のあるリチウム100 mg/kgを野生型、及びKOマウスの腹腔内に投与した。野生型ではリチウム非投与群と比べて移動距離に差は見られなかったが、KOマウスでは、リチウム投与により移動距離が有意に減少した。これらのことから、KOマウスの多動の病態にD2R-GSK3シグナルを介したDA伝達系の亢進が関与している可能性が示唆された。
[期間全体] 自閉症様行動とADHD様行動(多動と新規物体認識行動低下)を示すKirrel3欠損マウスに、ADHD治療薬であるDA系賦活薬のメタンフェタミンやメチルフェニデートを投与した結果、多動の改善が見られなかったことから、KOマウスがADHD治療薬抵抗性であることが確認された。次に、D2Rシグナル阻害薬のハロペリドールやリチウムを投与した結果、多動の改善が見られた。また、Kirrel3遺伝子は中脳のDAニューロンから投射があるPFCの投射ニューロンや腹側線条体に発現し、KOマウスのPFCや腹側線条体ではDAやその代謝産物の濃度が増加していた。これらの結果から、KOマウスではADHD単独罹患で報告されているPFCのDA伝達系の低下とは異なり、D2Rを介したDA濃度の増加がADHD様行動を惹起している可能性が示唆された。
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