自己免疫機序による認知症、精神疾患での抗体診断法確立と治療アルゴリズムの作成

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07541
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 田中 惠子 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30217020)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 自己免疫性脳炎 / 神経シナプス関連自己抗体 / セルベースアッセイ / 網羅的抗体検出系 / 治療アルゴリズム

研究実績の概要

自己免疫性脳炎の患者は、一般に亜急性発症の精神症状、記銘障害、けいれん、意識障害などを呈する。近年、自己免疫性脳炎の診断マーカーとなる自己抗体が多数見いだされ、それぞれの臨床的特徴と抗体種との関連が徐々に明らかになっている。
しかしながら、新たな抗体の発見が相次ぐ状況にあり、報告された多数の抗体を、疑わしい症例すべてについて検査することは困難であり、自己免疫性脳炎の全体像を把握できていない。申請者は、報告数の多い抗体を可能な限り検出するシステムの構築を進めており、中枢神経の興奮性・抑制性シナプス受容体を標的とするN-methyl-D-aspartate receptor ：NMDAR、α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic receptor:AMPAR, γ-aminobutyric acid type B/A receptor:GABAB/AR, leucine-rich glioma inactivated 1:LGI1, contactine-associated protein-like 2:CASPR2, glycine receptor:GlyR, DPPX, GluK2, GluDに加え、MOG, APQ4 に対する自己抗体を安定的に検出するcell-based assay法を確立しており、各施設からの診断依頼に対応している。
これまでの集計では、最も検出数が多いのは従来通りNMDAR抗体陽性例であるが、近年、脳炎としての特徴的な症候を呈さずに慢性経過の認知症で推移する例の認知度が高まっており、今回の検討でも、認知症の診断の下に加療されていた症例が複数例見られた。
特に、近年、急性脳炎を疑う症候が乏しい精神病、認知症、てんかんの中に、脳炎関連自己抗体が検出され、免疫療法が奏功する例の認知度が高まっており、抗体検査に至る例も増えている。今後はさらに多数例を集積して、自己免疫性脳炎病態の広がりを明らかにする予定で引き続き症例の集積に務めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2022年度に脳炎関連自己抗体の網羅的検査を実施した検体数は240件であり、そのうち申請者が行っている検査で、何らかの自己抗体が陽性であったのは39例で、検出率は、NMDAR (4.6%) >LGI1 (3.8%)>MOG (3.3%)>GlyR (1.7%)>AMPAR , GABABR, CASPR2は0.8%であった。非定型的な症候を呈する症例が増えており、慢性の認知機能障害のみを呈し、抗LGI1抗体陽性であった例が６件見られ、当初、認知症として加療されていた例であった。検出系についても、少量の検体で一度に多数の検査を行う工夫を重ねており、複数の検体を同時に解析するバッチ法でのスクリーニングを導入することで、その後の確定診断に至る工程を短縮することができた。抗体陽性例についてのデータベース作成も進めており、診断・治療のアルゴリズム作成にむけて、集計の準備をしている。

今後の研究の推進方策

学会・著作などでの啓蒙を行い、これまで免疫性疾患の可能性が考慮されなかった非典型例を含めて対象例を増やしていく。自己抗体陽性者の多くは、速やかな免疫療法導入により、神経症状が改善することから、本研究で集積した多数例について、各抗体陽性例の臨床的特徴をまとめ、臨床的特徴から診断を推定し、速やかに免疫療法を加えるためのアルゴリズムを作成する。この結果を公表して、認知症・精神疾患・てんかんなどの非典型例について、治療可能な症例の早期発見につなげるための啓蒙活動を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Two Cases of Encephalitis without Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Antibody Successfully Treated with Ovarian Teratoma Resection and Immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Marie Morooka, Akiyuki Hiraga, Keiko Tanaka, Satoko Yoshizaki, Kyosuke Koide, Satoshi Kuwabara
  • 雑誌名: Internal medicine (Tokyo, Japan) 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0447-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trial of cytotoxic T cell induction in mice as an ex vivo model of paraneoplastic neurologic syndrome with anti Hu antibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tanaka, Takashi Tani, Katsuhiko Ogawa, Masako Kinoshita, Masami Tanaka
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 13(4) ページ: 316-322
  • DOI: 10.1111/cen3.12702
  • 査読あり
• [雑誌論文] The validity of atypical psychosis diagnostic criteria to detect anti-NMDA receptor encephalitis with psychiatric symptoms (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Hinotsu, Chikara Miyaji, Yuji Yada, Hiroki Kawai, Shinji Sakamoto, Yuko Okahisa, Ko Tsutsui, Takashi Kanbayashi, Keiko Tanaka, Soshi Takao, Yoshiki Kishi, Manabu Takaki, Norihito Yamada
  • 雑誌名: Schizophrenia research 巻: 248 ページ: 292-299
  • DOI: 10.1016/j.schres.2022.08.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cervical lymph nodes and ovarian teratomas as germinal centres in NMDA receptor-antibody encephalitis (2022)
  • 著者名/発表者名: A.Al-Diwani, J.Theorell, V.Damato, J.Bull, N. McGlashan, E. Green, AK Kienzler, R. Harrison, T. Hassanali, L. Campo, M. Browne, A. Easton, HS majd, K. Tenaka, R. Iorio, RC Dale, P Harrison, J Geddes, D Quested, D Sharp, ST Lee, DW Nauen, M Makuch, B Lennox, D Fowler, F Sheerin, P Waters, MI Leite, AE Handel, SR Irani
  • 雑誌名: Brain 巻: 145(8) ページ: 2742-2754
  • DOI: 10.1093/brain/awac088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmunity to ion channels in neurological diseases;Autoimmunity to aquaporin water channels (2022)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tanaka, Akiko Nagaishi, Makoto Matsui
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/ncn3.12653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of early neuronal maturation in anti-NMDA-receptor encephalitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sojiro Okamoto, Manabu Takaki, Kenji Hinotsu, Hiroki Kawai, Shinji Sakamoto, Yuko Okahisa, Soshi Takao, Ko Tsutsui, Takashi Kanbayashi, Keiko Tanaka, Norihito Yamada
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 239(2) ページ: 525-531
  • DOI: 10.1007/s00213-021-06036-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOG-antibody-associated disorder with hypothalamic lesions associated with hypersomnia and decrease of orexin in CSF: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanako Menjo, Shinji Ashida, Shohei Murata, Eijirou Tanaka, Chihiro Fujii, Masami Tanaka, Keiko Tanaka, Takashi Kanbayashi, Toshiki Mizuno
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cen3.12728
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗体介在性自己免疫性脳炎と精神医学 抗体介在性自己免疫性脳炎と精神症状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 筒井 幸, 神林 崇, 加藤 倫紀, 嵯峨 佑史, 三島 和夫, 清水 徹男, 加藤 征夫, 田中 惠子
  • 雑誌名: 精神神経学雑誌 巻: 124 ページ: s-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] 傍腫瘍性神経症候群における抗神経抗体と神経症候 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 96(3) ページ: 262-267
• [雑誌論文] 抗NMDA受容体脳炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 30(4) ページ: 53-57
• [雑誌論文] 日常臨床で遭遇する治療可能な認知症・認知症様状態を見逃さないために。 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 99(11) ページ: 27-31
• [学会発表] アイザックス症候群・スティッフハーソン症候群:疫学調査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井尚子、山本遥平、中村 幸志、栗山 ⻑門 中村 好一、田中恵 子、松井真、桑原聡
  • 学会等名: 神経免疫疾患のエヒテンスに基づく診断基準・重症度分類・カイトラインの妥当性と 患者 QOL の検証研究班
• [学会発表] 自己免疫性脳炎・脳症の広かりとその背景要因に関する考察 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 惠子 、 渡邊 ユリ 、 阿部 学 、 崎村 建司 、 川村 名子
  • 学会等名: 第118回日本精神神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己抗体が介在する中枢神経自己免疫疾患 ―抗体の標的と運動異常症ー (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性脳炎と認知症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: ハッピーフェースセミナー茨城2022
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性脳炎における発作性症状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第1５回アルツハイマー病とてんかんを考える会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性脳炎と自己抗体 Up-to-date (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第34回 日本神経免疫学会学術集会 イブニングセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 見逃されやすい自己免疫性脳炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 西北五地区精神科医会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性中枢神経炎症性疾患 自己抗体が関連する疾患群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第40回 日本神経治療学会学術集会 マラソンレクチャー
  • 招待講演
• [学会発表] 抗MOG抗体陽性疾患の臨床スペクトラム (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第40回 日本神経治療学会学術集会 モーニングセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 傍腫瘍性神経症候群 Up-to-date (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 第40回 日本神経治療学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 広がり続ける自己免疫性脳炎スペクトラム (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 大日本住友製薬 セミナーin 秋田
  • 招待講演
• [学会発表] 辺縁系脳炎と自己抗体 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中惠子
  • 学会等名: 金沢医大神経内科セミナー
  • 招待講演