過酸化チタンナノ粒子と腫瘍標的エクソソームで運搬する新規免疫放射線増感療法の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07594
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西村 英輝 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (80444610)
• 研究分担者: 佐々木 良平 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (30346267) ; 赤坂 浩亮 神戸大学, 医学研究科, 非常勤講師 (20707161) ; 荻野 千秋 神戸大学, 工学研究科, 教授 (00313693) ; 小林 加奈 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70433282)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ナノ粒子 / 放射線増感 / 表面修飾技術

研究実績の概要

これまでの研究で申請者らの研究グループは独自に合成した過酸化チタンナノ粒子がX線照射により活性酸素種（ROS）を生成し、細胞・動物実験で放射線増感効果が得られることを報告した。放射線増感効果をもつナノ粒子として、金、銀、ハフニウム等いくつかの無機ナノ粒子が広く研究されているが、これらのナノ粒子間で増感効果の優劣や性質の違いは評価されておらず、ナノ粒子の材質や粒子サイズ、生成されるROSの種類といった物理的性質の違いが実際の生物学的効果にどのように影響を及ぼすのか明らかになっていない。そこで本研究では、過酸化チタンナノ粒子と最も広く報告されている金ナノ粒子を比較し、それぞれのラジカル産生能、その分子機序、抗腫瘍効果を検討し、その成果がNanomaterial誌に掲載された。またIn vivoでの過酸化チタンナノ粒子の動態とその生物学的評価を実施してその成果がColloids Surf B Biointerfaces誌に掲載された。さらに安定した過酸化チタンナノ粒子の生成方法を確立し、ナノ粒子の表面修飾の方法を改良中である。しかしながら、最も重要なことを投与経路とその腫瘍への集積性を向上させることであり、そのためにはナノ粒子の生体内の動態を解明しなければならない。金属ナノ粒子が医学応用されるためには，その効果や利用価値（メリット）が、リスクや随伴する有害反応（デメリット）を大きく上回る場合に限定されるため、がんや肉腫等の生命に直結する悪性疾患や病態では、その治療効果や診断能が極めて重要でありが、特に放射線療法との併用ではメリットが大きい場面が多いため、臨床を目指した粒子の最適化をさらに進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①過酸化チタンナノ粒子の放射線増感剤としての非臨床試験を見据えた規格化を目指してきたが、ほぼ安定して70-120nmのナノ粒子を生成することに成功している。さらに分散化するための表面修飾はPAAとPEGの双方の生成に成功している。
②過酸化チタンナノ粒子のGMP準拠製造にて品質試験のバリデーションを実施し、品質規格もほぼ完了している。
③我々の研究グループでは、無機ナノ粒子とエクソソームなどの有機分子との結合体を効率的に作成する方法に取り組んでいるが、その第一段階として多くの癌種で発現する表面抗原に対する抗体と過酸化チタンナノ粒子の結合に取り組み、細胞内への取り組みを評価した。その結果、抗体と結合させたナノ粒子はより効率に細胞内にエンドサイトーシスを介して取り込まれることを確認でき、活路を開いた。

今後の研究の推進方策

現段階では、無機ナノ粒子との有機分子との結合体を効率的に作成する条件検討を複数実施している。有機分子の大きさやカルボキシル基の数などの構造によって、結合体の生成率は大きく変化するものと予想される。有機分子として抗体を用いる場合には抗体のどの部分を利用するか、によって分子サイズは異なると予想れるため、効率を加味したコンビネーションを模索中である。。過酸化チタンナノ粒子はPEG等の表面修飾に依って電荷を中性に維持し、pH反応性カプセルに包含させて、その後にタンニン酸を用いたMetal-Phenol Network（MPN法）で生体親和性を持たせることによってエクソソームへの取り込みを可能にすることを、in vitro, in vivoで確認していく。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症の影響により、学会などが開催されず、成果報告のための旅費を支出することが困難であったため。

研究成果

• [雑誌論文] Reactive oxygen species-inducing titanium peroxide nanoparticles as promising radiosensitizers for eliminating pancreatic cancer stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Salah Mohammed、Akasaka Hiroaki、Shimizu Yasuyuki、Morita Kenta、Nishimura Yuya、Kubota Hikaru、Kawaguchi Hiroki、Sogawa Tomomi、Mukumoto Naritoshi、Ogino Chiaki、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 41 ページ: 146
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02358-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fiducial marker position affects target volume in stereotactic lung irradiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Akasaka Hiroaki、Mizonobe Kazufusa、Oki Yuya、Uehara Kazuyuki、Nakayama Masao、Tamura Shuhei、Munetomo Yoshiki、Kawaguchi Haruna、Ishida Jun、Harada Aya、Ishihara Takeaki、Kubota Hikaru、Kawaguchi Hiroki、Sasaki Ryohei、Mayahara Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Applied Clinical Medical Physics 巻: 23 ページ: e13596
  • DOI: 10.1002/acm2.13596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blowing time ratio and high-resolution manometry to evaluate swallowing function of patients with oral and oropharyngeal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Hirokazu、Furukawa Tatsuya、Iritani Keisuke、Tatehara Shun、Takahashi Miki、Iwaki Shinobu、Kakei Yasumasa、Hasegawa Takumi、Teshima Masanori、Shinomiya Hirotaka、Otsuki Naoki、Hashikawa Kazunobu、Kiyota Naomi、Sasaki Ryohei、Akashi Masaya、Nibu Ken-ichi
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 49 ページ: 477～483
  • DOI: 10.1016/j.anl.2021.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of skull base surgery and particle radiotherapy for orbital malignant tumors involving the skull base (2021)
  • 著者名/発表者名: Teshima Masanori、Shinomiya Hirotaka、Kimura Hidehito、Hashikawa Kazunobu、Kiyota Naomi、Miyawaki Daisuke、Sasaki Ryohei、Kohmura Eiji、Nibu Ken‐ichi
  • 雑誌名: Laryngoscope Investigative Otolaryngology 巻: 6 ページ: 1347～1352
  • DOI: 10.1002/lio2.687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Image contrast assessment of metal-based nanoparticles as applications for image-guided radiation therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Masao、Akasaka Hiroaki、Miyazaki Eiichi、Goto Yoshihiro、Oki Yuya、Kawate Yosuke、Morita Kenta、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Physics and Imaging in Radiation Oncology 巻: 20 ページ: 94～97
  • DOI: 10.1016/j.phro.2021.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET/MRI is useful for early detection of pelvic insufficiency fractures after radiotherapy for cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Azumi Maho、Matsumoto Masuyo、Suzuki Kaho、Sasaki Ryohei、Ueno Yoshiko、Nogami Munenobu、Terai Yoshito
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 22 ページ: 776
  • DOI: 10.3892/ol.2021.13037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The feasibility of transcatheter arterial chemoembolization following radiation therapy for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada Mostafa、Ueshima Eisuke、Ishihara Takeaki、Koide Yutaka、Okada Takuya、Horinouchi Hiroki、Ishida Jun、Mayahara Hiroshi、Sasaki Koji、Gentsu Tomoyuki、Sofue Keitaro、Yamaguchi Masato、Sasaki Ryohei、Sugimoto Koji、Murakami Takamichi
  • 雑誌名: Acta Radiologica Open 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1177/20584601211034965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I trial of concurrent chemoradiotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil (TPF-CRT) for locally advanced squamous cell carcinoma of the external auditory canal (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya Hirotaka、Uehara Natsumi、Fujita Takeshi、Miyawaki Daisuke、Imamura Yoshinori、Teshima Masanori、Kakigi Akinobu、Kiyota Naomi、Sasaki Ryohei、Nibu Ken-ichi
  • 雑誌名: European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00405-021-06974-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New proposal to revise the classification for squamous cell carcinoma of the external auditory canal and middle ear (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya H、Uehara N、Fujita T、Yoshida K、Imamura Y、Teshima M、Kimura H、Miyawaki D、Kakigi A、Kiyota N、Otsuki N、Sasaki R、Kohmura E、Nibu K
  • 雑誌名: The Journal of Laryngology & Otology 巻: 135 ページ: 297～303
  • DOI: 10.1017/S002221512100089X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosome-mediated radiosensitizing effect on neighboring cancer cells via increase in intracellular levels of reactive oxygen species (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Ai、Nakahana Makiko、Inubushi Sachiko、Akasaka Hiroaki、Salah Mohammed、Fujita Yoshiko、Kubota Hikaru、Hassan Mennaallah、Nishikawa Ryo、Mukumoto Naritoshi、Ishihara Takeaki、Miyawaki Daisuke、Sasayama Takashi、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 45 ページ: 13
  • DOI: 10.3892/or.2021.7964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of Spacers in Radiation Therapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Planning Study (2021)
  • 著者名/発表者名: KAWAGUCHI HIROKI、DEMIZU YUSUKE、MUKUMOTO NARITOSHI、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、KOMATSU SHOHEI、AKASAKA HIROAKI、SHINOTO MAKOTO、SHIOYAMA YOSHIYUKI、NAKAMURA KATSUMASA、FUKUMOTO TAKUMI、SASAKI RYOHEI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 503～508
  • DOI: 10.21873/anticanres.14801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical spacer placement for proton radiotherapy in locally advanced pancreatic body and tail cancers: initial clinical results (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Dongha、Komatsu Shohei、Terashima Kazuki、Toyama Hirochika、Matsuo Yoshiro、Takahashi Daiki、Suga Masaki、Nishimura Naoko、Tai Kentaro、Kido Masahiro、Demizu Yusuke、Tokumaru Sunao、Okimoto Tomoaki、Sasaki Ryohei、Fukumoto Takumi
  • 雑誌名: Radiation Oncology 巻: 16 ページ: 3
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01731-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for osteoradionecrosis of the jaw in patients with head and neck squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Hikaru、Miyawaki Daisuke、Mukumoto Naritoshi、Ishihara Takeaki、Matsumura Megumi、Hasegawa Takumi、Akashi Masaya、Kiyota Naomi、Shinomiya Hirotaka、Teshima Masanori、Nibu Ken-ichi、Sasaki Ryohei
  • 雑誌名: Radiation Oncology 巻: 16 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01701-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first pediatric case of sacral Ewing sarcoma treated with space‐making particle therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi Daisuke、Morikawa Yuri、Kamei Michi、Ogino Hiroyuki、Iwata Hiromitsu、Maeda Naoko、Akita Nobuhiro、Fukumoto Takumi、Sasaki Ryohei、Kondo Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 68 ページ: e28842
  • DOI: 10.1002/pbc.28842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Titanium oxide nano-radiosensitizers for hydrogen peroxide delivery into cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Kenta、Nishimura Yuya、Nakamura Satoko、Arai Yuki、Numako Chiya、Sato Kazuyoshi、Nakayama Masao、Akasaka Hiroaki、Sasaki Ryohei、Ogino Chiaki、Kondo Akihiko
  • 雑誌名: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 巻: 198 ページ: 111451～111451
  • DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical outcomes of metastatic bone tumors in the extremities (Surgical outcomes of bone metastases) (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Sakai Y, Kawamoto T, Fukase N, Kawakami Y, Takemori T, Fujiwara S, Kitayama K, Yahiro S, Miyamoto T, Kakutani K, Niikura T, Miyawaki D, Okada T, Sakashita A, Imamura Y, Sasaki R, Kizawa Y, Minami H, Matsumoto T, Matsushita T, Kuroda R, Akisue T
  • 雑誌名: Journal of Bone Oncology 巻: 27 ページ: 100352～100352
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2021.100352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 同一腫瘍細胞間の放射線応答を制御するエクソソーム内マイクロRNAの網羅的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中岡 藍、仲波名 真希子、椋本 成俊、赤坂 浩亮、清水 康之、Mohammed Salah、西川 遼、平野 駿太、石原 武明、宮脇 大輔、佐々木 良平
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] エクソソーム内マイクロRNAを介した放射線応答制御に関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中岡藍、仲波名真希子、椋本成俊、赤坂浩亮、清水康之、Mohammed Salah、西川遼、平野駿太、石原武明、宮脇大輔、佐々木良平
  • 学会等名: 第34回 日本放射線腫瘍学会学術大会