放射線防護剤バナデートの新規放射線防護作用と放射線治療用腸管保護剤としての応用

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07644
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西山 祐一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (80730598)
• 研究分担者: 森田 明典 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (90334234) ; 金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: p53 / オルトバナジン酸ナトリウム / 放射線骨髄障害 / 放射線腸管障害 / 炎症 / 血管内皮損傷

研究実績の概要

放射線被ばく後の初期応答因子であるp53は、放射線骨髄障害における障害促進性因子であるが、放射線腸管障害においては障害抑制性因子として機能するとされる。研究代表者らは、p53制御によってこれらの障害を効果的に抑制可能な、p53制御性放射線防護剤の開発を進めてきた。近年では、p53阻害作用を有するオルトバナジン酸ナトリウム（バナデート）が、腹部照射後マウスの急性腸管障害は防がない一方で、遅発性障害を抑制できる可能性があること、さらに全身照射に対しp53非依存的な骨髄死抑制効果を示すなどの新たな知見を得た。本研究の目的は、バナデートが遅発性腸管障害を抑制する機序について、p53活性化作用を有する5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）と比較しながら解明するとともに、バナデートが有する新規放射線防護作用機序を明らかにすることである。
今年度は、バナデートの全身照射に対するp53非依存的防護効果の機序を探るため、溶媒またはバナデート投与後に全身照射を行ったTrp53ノックアウトマウスの骨髄および腎組織よりRNAを抽出し、次世代シーケンサーによるmRNA-seq解析を行った。その結果、バナデート投与により、照射後の腎組織における炎症関連遺伝子の発現上昇が抑制されることがわかった。腎は血管に富むことから、バナデートは抗炎症作用を介した血管保護効果を有し、これが全身照射に対するp53非依存的防護効果に寄与している可能性が考えられた。また、遅発性腸管障害に対するバナデートの有効性を検討するため、遅発性腸管障害を誘導可能なマウス腹部照射系を構築すべく、再現良く本障害を誘導できる分割照射実験の条件検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

分割照射実験で考慮した時間的線量配分および遅発性腸管障害誘導条件の検討が多岐に渡り、時間を要したため。

今後の研究の推進方策

培養細胞を用いて、血管内皮細胞に対するバナデートの防護効果ならびにその作用機序を詳細に調べる。また、遅発性腸管障害を再現良く誘導可能なマウス腹部照射系の確立に取り組み、本障害に対する有効なp53制御方法について検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

納期の遅れにより次年度使用額が生じた。翌年度分として請求した研究費とあわせて実験に必要な消耗品の購入に使用する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] インドネシア原子力庁(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: インドネシア原子力庁
• [雑誌論文] Evaluation of sodium orthovanadate as a radioprotective agent under total-body irradiation and partial-body irradiation conditions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Yuichi、Morita Akinori、Wang Bing、Sakai Takuma、Ramadhani Dwi、Satoh Hidetoshi、Tanaka Kaoru、Sasatani Megumi、Ochi Shintaro、Tominaga Masahide、Ikushima Hitoshi、Ueno Junji、Nenoi Mitsuru、Aoki Shin
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 巻: 97 ページ: 1241～1251
  • DOI: 10.1080/09553002.2021.1941377
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isorhamnetin Promotes 53BP1 Recruitment through the Enhancement of ATM Phosphorylation and Protects Mice from Radiation Gastrointestinal Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Yuichi、Morita Akinori、Tatsuta Shogo、Kanamaru Misaki、Sakaue Masahiro、Ueda Kenta、Shono Manami、Fujita Rie、Wang Bing、Hosoi Yoshio、Aoki Shin、Sugai Takeshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 12 ページ: 1514～1514
  • DOI: 10.3390/genes12101514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel RNA Synthesis Inhibitor, STK160830, Has Negligible DNA-Intercalating Activity for Triggering A p53 Response, and Can Inhibit p53-Dependent Apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Akinori、Ochi Shintaro、Satoh Hidetoshi、Ujita Shohei、Matsushita Yosuke、Tada Kasumi、Toyoda Mihiro、Nishiyama Yuichi、Mizuno Kosuke、Deguchi Yuichi、Suzuki Keiji、Tanaka Yoshimasa、Ueda Hiroshi、Inaba Toshiya、Hosoi Yoshio、Aoki Shin
  • 雑誌名: Life 巻: 11 ページ: 1087～1087
  • DOI: 10.3390/life11101087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel immunomodulatory compound that prevents sub-total body irradiation-induced intestinal death (2021)
  • 著者名/発表者名: Taiga Tanimoto, Akinori Morita, Yuichi Nishiyama, Takatsugu Murata, Anjyu Sakai, Akinori Kanai, Yuichi Higashi, Taisei Kunii, Takuma Sakai, Ryo Sadatomi, Bing Wang, Takashi Shimokawa, Kenya Nakata, Naoki Takemura, Tatsuya Saitoh, Toshiya Inaba, Isamu Shiina
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the Japan Radiation Research Society
• [学会発表] 抗炎症作用を有する新規化合物の腸炎制御剤としての活性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 優一、森田 明典、西山 祐一、村田 貴嗣、酒井 杏樹、金井 昭教、谷本 大河、坂井 卓磨、中田 健也、武村 直紀、齊藤 達哉、稲葉 俊哉、椎名 勇
  • 学会等名: 第29回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] p53を標的とした放射線防護剤の粒子線治療における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典、王 冰、田中 薫、勝部 孝則、村上 正弘、下川 卓志、西山 祐一、越智 進太郎、佐藤 秀哉、根井 充、青木 伸
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会・第49回放射線による制癌シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 抗炎症作用を有する新規化合物の放射線防護剤としての活性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷本 大河、森田 明典、西山 祐一、村田 貴嗣、酒井 杏樹、金井 昭教、東 優一、越智 進太郎、國井 大誓、坂井 卓磨、貞富 凌、王 冰、下川 卓志、中田 健也、齊藤 達哉、稲葉 俊哉、椎名 勇
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会・第49回放射線による制癌シンポジウム
• [備考] 医用理工学分野-徳島大学医学部保健学科・大学院保健科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/med/health_science/course/iyohoshasen/biomedical-science-technology/