研究課題
本研究では、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的とした。AQPに対するPET薬剤として [11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い（1%以下）のため、標識合成法の改良を検討した。まず、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸を得、引き続くアミド結合生成反応により目的物を得ることを計画した。[11C]ニコチン酸は30%の収率で得られたが、第一段階の反応で使用する触媒により第二段階のアミド結合生成反応が阻害されることが判明した。そこで、固相抽出による中間体の粗精製の条件を様々な固相で検討したが、必要十分な粗精製の結果は得られなかった。一方、 アミド結合生成反応についての詳細な条件検討の結果から、縮合剤としてDMT- MMを使用することで、ほぼ定量的に目的物を得られることが判ったため、第一段階目の反応をBuLiを用いた方法を採用した。この場合、自動合成装置がBuLiを用いる低温での反応に対応していなかったことから、新規に低温反応用の外付けモジュールを設計しインストールした。TGN-020は脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、より選択性の高いリガンドとしてARE-270の標識合成を進め、標準品ならびに標識前駆体の合成を行った。ARE-270の標識合成は対応するヨウ素体を18F標識トリフルオロメチル基へと変換する標識合成を試みた。モデル化合物のヨードベンゼンを用いて触媒量の最適化を行い、次に目的化合物の合成を試みたが、副生成物が主に生成した。18F標識トリフルオロメチル標識が困難であったため、TGN-020の18F標識誘導体の設計と標準品の合成も行った。 評価系として用いるAQP4KOマウスの導入を行った。
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