パターン認識受容体cGASが介在する放射線応答制御の解明と癌放射線治療への応用

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07691
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 吉野 浩教 弘前大学, 保健学研究科, 助教 (10583734)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: cGAS / RIG-I様受容体 / 細胞老化 / 放射線抵抗性 / 共培養実験

研究実績の概要

cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) は病原体関連分子を認識するパターン認識受容体の一種で，加えて近年では，免疫細胞内のcGASの活性化が抗腫瘍免疫誘導に重要であることが示されている。一方，癌細胞内でのcGASの活性化が癌治療効果に及ぼす影響に関する報告は限られている。研究代表者は公共データベースを用いた解析によりcGASの発現と頭頸部扁平上皮癌患者の予後不良等との関連性を見出すとともに，in vitroにおいてcGASが頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に関与することを見出したが，そのメカニズムは未解明である。本研究では，cGAS刺激因子と放射線の併用による抗腫瘍免疫活性を兼ね備えた効果的な癌放射線治療戦略に繋げるための基盤研究として，放射線の抗癌効果の妨げとなるcGASが介在する癌細胞の放射線抵抗性機構を解明する。
1，2年度では，癌細胞の放射線応答制御におけるcGASの役割とその機構解明に取り組み，以下のことを明らかにした。①cGASが頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に寄与する。②cGASは癌細胞株の種類に応じて放射線誘発分裂期崩壊または放射線誘発アポトーシス・細胞老化を制御し，放射線抵抗性を制御する。また，この細胞株依存的な放射線応答性の違いは照射後のp21の応答性の違いに起因する。
本年度はcGASが関わる細胞老化と細胞老化随伴分泌現象に着目し，以下のことを明らかにした。ヒト血管内皮細胞における放射線誘発細胞老化にcGASとは別のパターン認識受容体であるRIG-I様受容体が関わっていることを明らかにした。また，分泌現象による癌細胞への影響を共培養実験で検証したところ，老化した正常細胞は非照射及び照射癌細胞のクローン形成能を促進させることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞老化随伴分泌現象による癌細胞への影響解明に取り組み，重要な知見を得たため。また，ヒト血管内皮細胞における放射線誘発細胞老化にcGASとは別のパターン認識受容体であるRIG-I様受容体が関わっていることを明らかにし，その成果を国際学術誌『Biomedical Reports』で発表したため。

今後の研究の推進方策

次年度は，cGAS及び細胞老化が関わる放射線応答制御機構をより詳細に解析し，癌細胞に対する放射線の致死効果増強及び正常組織の障害改善に役立て，放射線療法の効果向上に繋げる。

次年度使用額が生じた理由

納品の遅れ等により101,298円の繰り越しが生じたが，この研究費は次年度分の助成金と合わせて，消耗品費や論文掲載料等に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of retinoic acid?inducible gene?I in radiation?induced senescence of human umbilical vein endothelial cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Fuki、Yoshino Hironori、Kusuhara Ayumu、Sato Kota、Tsuruga Eichi
  • 雑誌名: Biomedical Reports 巻: 20 ページ: －
  • DOI: 10.3892/br.2024.1758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ΔNp63 Regulates Radioresistance in Human Head and Neck Squamous Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Kota、Yoshino Hironori、Sato Yoshiaki、Nakano Manabu、Tsuruga Eichi
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 45 ページ: 6262～6271
  • DOI: 10.3390/cimb45080394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Super-enhancer trapping by the nuclear pore via intrinsically disordered regions of proteins in squamous cell carcinoma cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Ikliptikawati DK, Iwashima Y, Lin DC, Jiang Y, Qiu Y, Makiyama K, Matsumoto K, Kobayashi A, Nishide G, Keesiang L, Yoshino H, Minamoto T, Suzuki T, Kobayashi I, Meguro-Horike M, Jiang YY, Nishiuchi T, Konno H, Koeffler HP, Hosomichi K, Tajima A, Horike SI, Wong RW.
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ΔNp63はヒト頭頸部扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光太、吉野浩教、佐藤嘉晃、敦賀英知
  • 学会等名: 第60回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] 潜在的な放射線DNA損傷感受性の基盤となるゲノムDNA存在様式の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 晃希、佐藤嘉晃、牧山 桂、柏倉 幾郎、Richard W. Wong、吉野 浩教、 羽澤 勝治
  • 学会等名: 第60回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] 放射線治療に関わる放射線生物学―現状と展望― (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉野浩教
  • 学会等名: 2023年度日本放射線影響学会キャッチアップセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of RIG-I-like receptors in radiation-induced cellular senescence of human umbilical vein endothelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuki Sasaki, Hironori Yoshino, Kusuhara Ayumu, Eichi Tsuruga
  • 学会等名: International Symposium on Natural and Artificial Radiation Exposures and Radiological Protection Studies
  • 国際学会
• [学会発表] Hironori Yoshino, Katsuki Tadano, Chinatsu Omiya, Kae Ishii, Nanami Munakata (2023)
  • 著者名/発表者名: Relationship between the effect of X-irradiated normal human lung fibroblast WI-38 cells to promote cell proliferation of human lung cancer A549 cells and cellular senescence
  • 学会等名: International Symposium on Natural and Artificial Radiation Exposures and Radiological Protection Studies
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of DNA damage responses and cell cycle in radiation-induced cellular senescence in cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kota Sato, Hironori Yoshino, Yoshiaki Sato, Eichi Tsuruga
  • 学会等名: International Symposium on Natural and Artificial Radiation Exposures and Radiological Protection Studies
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between cell cycle arrest and the induction of cellular senescence by radiation in human lung cancer cell A549 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kota Sato, Hironori Yoshino, Yoshiaki Sato, Eichi Tsuruga
  • 学会等名: The 10th Educational Symposium on RADIATION AND HEALTH by young scientists
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト肺癌細胞A549における放射線による細胞老化誘導と 細胞周期との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 光太、吉野 浩教、佐藤 嘉晃、 敦賀 英知
  • 学会等名: 第3回若手放射線影響研究会
• [学会発表] ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECにおける放射線誘発細胞老化と RIG-I様受容体との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 風輝、 吉野 浩教、 楠原 歩、 敦賀 英知
  • 学会等名: 第3回若手放射線影響研究会
• [学会発表] 放射線応答における相分離の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 牧山 桂、松本 晃希、佐藤 嘉晃、柏倉 幾郎、Richard W. Wong、吉野 浩教、 羽澤 勝治
  • 学会等名: 第3回若手放射線影響研究会
• [学会発表] Impact of cell cycle on radiation-induced cellular senescence in human lung cancer A549 cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kota SATO, Hironori YOSHINO, Yoshiaki SATO, Eichi TSURUGA
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第66回大会
• [学会発表] An exploration of the factors related to radiation-induced cellular senescence in human umbilical vein endothelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuki SASAKI, Hironori YOSHINO, Ayumu KUSUHARA, Eichi TSURUGA
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第66回大会
• [備考] researchmap（吉野 浩教）
  • URL: https://researchmap.jp/2010
• [備考] ORCID (Hironori Yoshino)
  • URL: https://orcid.org/0000-0003-2705-9929
• [備考] 弘前大学 研究者総覧（吉野 浩教）
  • URL: https://hue2.jm.hirosaki-u.ac.jp/html/100000291_ja.html