• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2022 年度 実施状況報告書

遺伝性自己炎症疾患における病的意義不明遺伝子バリアントの評価法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K07770
研究機関岐阜大学

研究代表者

大西 秀典  岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60381620)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード自己炎症性疾患 / 遺伝子変異
研究実績の概要

本研究の目的は最近発見された遺伝性自己炎症性疾患の責任遺伝子のうち以下の3つのカテゴリーの疾患群について、病的意義不明バリアント(VUS)の評価実験系を構築することである。
①自己炎症性角化症の解析: IL36RN遺伝子変異の評価系構築及びIL-36Ra-IL-36受容体複合体構造解析。培養細胞レベルの機能実験系は確立済みである。構造解析に向けたタンパク試料の調整を行なっている。②若年発症ベーチェット病の解析: TNFAIP3遺伝子変異の評価系構築。培養細胞レベルの機能実験系は確立済みである。2022年度は全国調査で新規に見出されたスプライス部位変異について、mini gene splicing assayの実験系を構築し、解析した。③新規I型インターフェロン症の解析: PSMB9異常症、SAMD9L関連自己炎症性疾患、IKBKG関連自己炎症性疾患のそれぞれの症例で同定された遺伝子変異の評価系構築。IKBKGについては培養細胞レベルの機能実験系は確立済みであり、特にPSMB9 , SAMD9Lについては疾患特異的モデル細胞、動物実験系の確立を目指している。2022年度はSAMD9LについてVUS判定を目的とした患者由来細胞及び遺伝子変異形質転換細胞で細胞増殖能を評価する実験系の構築を目指した検討を行った。不死化B細胞を用いたBrdU法による細胞増殖能実験で有意な結果が得られた。
これら3つのカテゴリーの疾患の解析を対象となる患者情報の集積、培養細胞実験、リコンビナントタンパク精製、立体構造解析を引き続き行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は概ね予定通り進捗している。

今後の研究の推進方策

本研究では、遺伝性自己炎症疾患の責任遺伝子のうち、IL36RN、TNFAIP3、PSMB9、SAMD9L、IKBKG の5遺伝子を対象とした解析を行う。状況に応じて、解析遺伝子を追加する可能性がある。
令和5年度の計画)
1. 申請者が分担研究者として参画しているAMED難治性疾患実用化研究事業「従来のゲノム解析 で診断困難な原発性免疫不全症患者の診断法の開発」班と連携し、原因不明自己炎症性疾患疑い症例の網羅的遺伝子解析を行う。2. 前年度までに作成した遺伝子欠失培養細胞株に、レンチウイルス等を用いてPSMB9、SAMD9L、TNFAIP3及びIKBKG遺伝子のそれぞれ野生型及び変異型を導入し安定発現株を作成する。3. 2.で作成した疾患モデル細胞の機能評価をNF-κB転写活性、IFN-α等サイトカイン産生能、細胞増殖能などを評価することで比較検討する。特にTNFAIP3遺伝子については複数のVUS情報の蓄積があるためその全ての解析を行いデータベース化を目指す。4. IL-36Ra、IL-36R複合体タンパクの構造解析を行う。5. 4.で得られた構造情報を元にタンパク間相互作用が推定されるアミノ酸残基に変異を導入した変 異体タンパクを精製する。6. 5.で作成した変異体タンパクについて、タンパク-タンパク間相互作用解析(NMR, BiaCORE等)や、 HEK293細胞を使用した細胞培養実験でIL-36シグナル伝達実験系の活性を検証する等で構造、 機能の評価を行う。上述の検討により遺伝性AIDの責任遺伝子のうち、IL36RN、TNFAIP3、PSMB9、SAMD9L、IKBKG の5遺伝子のVUSを判定するin vitro実験系を確立し、実際に日本免疫不全自己炎症学会に問い合わせのあったVUSの評価を随時行うことで、医療に貢献する。

次年度使用額が生じた理由

わずかな金額が残予算として発生してしまったので、次年度に利用する。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 2件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Sakura Fumiaki、Noma Kosuke、Asano Takaki、Tanita Kay、Toyofuku Etsushi、Kato Kentaro、Tsumura Miyuki、Nihira Hiroshi、Izawa Kazushi、Mitsui-Sekinaka Kanako、Konno Ryo、Kawashima Yusuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Hayakawa Seiichi、Kawaguchi Hiroshi、Imai Kohsuke、Ohnishi Hidenori、et al.
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 2 ページ: pgad104

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgad104

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of a system adapted for the diagnosis and evaluation of peroxisomal disorders by measuring bile acid intermediates2023

    • 著者名/発表者名
      Kawai Hiroki、Takashima Shigeo、Ohba Akiko、Toyoshi Kayoko、Kubota Kazuo、Ohnishi Hidenori、Shimozawa Nobuyuki
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 45 ページ: 58~69

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2022.10.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) with decreased oxidative stress levels after oral prednisone and tocilizumab treatment2022

    • 著者名/発表者名
      Tozaki Nagie、Tawada Chisato、Niwa Hirofumi、Mizutani Yoko、Shu En、Kawase Aki、Miwa Yuki、Ohnishi Hidenori、Sasai Hideo、Miyako Keisuke、Hosokawa Junichi、Kato Ayaka、Kobayashi Kazuhiro、Miyazaki Tatsuhiko、Shirakami Yohei、Shimizu Masahito、Iwata Hiroaki
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 9 ページ: e15497

    • DOI

      10.3389/fmed.2022.1046820

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical and Genetic Characterization of Patients with Artemis Deficiency in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue Kento、Miyamoto Satoshi、Tomomasa Dan、Adachi Eriko、Azumi Shohei、Horikoshi Yasuo、Ishihara Takashi、Osone Shinya、Kawahara Yuta、Kudo Ko、Kato Zenichiro、Ohnishi Hidenori、Kashimada Kenichi、Imai Kohsuke、Ohara Osamu、van Zelm Menno C.、Cowan Morton J.、Morio Tomohiro、Kanegane Hirokazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 43 ページ: 585~594

    • DOI

      10.1007/s10875-022-01405-3

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Ono Rintaro、Tsumura Miyuki、Shima Saho、Matsuda Yusuke、Gotoh Kenji、Miyata Yurina、Yoto Yuko、Tomomasa Dan、Utsumi Takanori、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Ishiwada Naruhiko、Ishikawa Aki、Wada Taizo、Uhara Hisashi、Nishikomori Ryuta、Hasegawa Daisuke、Okada Satoshi、Kanegane Hirokazu
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 43 ページ: 466~478

    • DOI

      10.1007/s10875-022-01396-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience2022

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Takayuki、Honda Yoshitaka、Izawa Kazushi、Kanazawa Nobuo、Kadowaki Saori、Ohnishi Hidenori、et al.
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: 905960

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.905960

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comprehensive targeted next-generation sequencing in patients with slow-flow vascular malformations2022

    • 著者名/発表者名
      Nozawa Akifumi、Fujino Akihiro、Yuzuriha Shunsuke、Suenobu Souichi、Kato Aiko、Shimizu Fumiaki、Aramaki-Hattori Noriko、Kuniyeda Kanako、Sakaguchi Kazuya、Ohnishi Hidenori、Aoki Yoko、Ozeki Michio
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 67 ページ: 721~728

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01081-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum Fibrinogen Level and Cytokine Production as Prognostic Biomarkers for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss2022

    • 著者名/発表者名
      Okuda Hiroshi、Aoki Mitsuhiro、Ohashi Toshimitsu、Ogawa Bakushi、Shibata Hirofumi、Ueda Natsuko、Hayashi Hisamitsu、Nishihori Takezumi、Kuze Bunya、Ohnishi Hidenori、Ogawa Takenori
    • 雑誌名

      Otology & Neurotology

      巻: 43 ページ: e712~e719

    • DOI

      10.1097/MAO.0000000000003552

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neutralizing Type I Interferon Autoantibodies in Japanese Patients with Severe COVID-192022

    • 著者名/発表者名
      Eto Shohei、Nukui Yoko、Tsumura Miyuki、Nakagama Yu、Kashimada Kenichi、Mizoguchi Yoko、Utsumi Takanori、Taniguchi Maki、Sakura Fumiaki、Noma Kosuke、Yoshida Yusuke、Ohshimo Shinichiro、Nagashima Shintaro、Okamoto Keisuke、Endo Akifumi、Imai Kohsuke、Kanegane Hirokazu、Ohnishi Hidenori、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 42 ページ: 1360~1370

    • DOI

      10.1007/s10875-022-01308-3

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] An adult case of suspected A20 haploinsufficiency mimicking polyarteritis nodosa2022

    • 著者名/発表者名
      Niwano Tomoko、Hosoya Tadashi、Kadowaki Saori、Toyofuku Etsushi、Naruto Takuya、Shimizu Masaki、Ohnishi Hidenori、Koike Ryuji、Morio Tomohiro、Imai Kohsuke、Yoshida Masayuki、Yasuda Shinsuke
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: 61 ページ: e337~e340

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keac308

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Monogenic causes of pigmentary mosaicism2022

    • 著者名/発表者名
      Saida Ken、Chong Pin Fee、Yamaguchi Asuka、Saito Naka、Ikehara Hajime、Koshimizu Eriko、Miyata Rie、Ishiko Akira、Nakamura Kazuyuki、Ohnishi Hidenori、et al.
    • 雑誌名

      Human Genetics

      巻: 141 ページ: 1771~1784

    • DOI

      10.1007/s00439-022-02437-w

    • 査読あり
  • [学会発表] 自己炎症性症候群の現状の把握、未来に向けてのメッセージ 自己炎症性症候群の新規疾患.2022

    • 著者名/発表者名
      大西 秀典
    • 学会等名
      日本小児リウマチ学会総会・学術集会(第31回)
  • [学会発表] 自己炎症性疾患 PFAPAその鑑別疾患(HA20、高IgD症候群など).2022

    • 著者名/発表者名
      大西 秀典
    • 学会等名
      日本小児感染症学会学術集会(第54回)

URL: 

公開日: 2023-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi