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2022 年度 実施状況報告書

小児抗NMDA受容体脳炎の臨床・画像特徴、免疫病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07788
研究機関独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部)

研究代表者

高橋 幸利  独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (70262764)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード抗NMDA受容体脳炎 / 自己抗体 / グルタミン酸受容体 / けいれん重積 / 予後 / てんかん発作 / 認知機能障害 / 精神症状
研究実績の概要

【研究課題】髄液cell-based assay陽性抗NMDA受容体脳炎の予後:臨床特徴の影響
【目的】抗NMDA受容体脳炎はADEMに次いで多い自己免疫性脳炎であるが、自然経過としての予後(知的障害・運動障害などの経過)は不明で、予後に与える臨床特徴の影響は明らかになっていない。日本人症例の自然経過や予後に影響する臨床特徴を明らかにし、患者説明に使えるエビデンスを構築する。
【方法】Dalmauらの診断基準に基づき、cell-based assay(CBA)による髄液抗NMDA受容体抗体陽性の抗NMDA受容体脳炎(確定症例)を選び、臨床病期は、急性期、回復期、寛解期に分類し、発病年齢、奇形種の有無、重積発作持続期間などの因子を検討した。予後因子としては急性期入院日数、modified Rankin Scale(mRS)、ADL、てんかん発作、精神症状、知的障害、記憶障害、運動障害を評価した。
【結果】当センターのNMDA受容体抗体 (CBA)陽性504例中から、確定症例136例(奇形腫合併61例)を見出した。急性期-完解期の中で予後は有意に改善した。寛解期にはmRS障害53.7%、ADL障害22.2%、てんかん発作12.8%、精神症状29.0%、知的障害41.2%、記憶障害37.4%、運動障害17.0%を認めた。成人、奇形腫、先行症状(感染と頭痛)、急性症候性発作、重積発作持続例では有意に急性期入院日数が長かった。言動異常で発病、急性症候性発作、重積発作持続例では有意にmRSが不良であった。重積発作持続例では、てんかん発作、運動障害予後も有意に不良であった。記憶障害発病例では有意に精神症状予後が不良であった。急性症候性発作の出現した症例では有意に記憶障害が見られた。
【結論】抗NMDA受容体脳炎では、急性症候性発作の出現、重積発作の持続などが予後に大きく影響する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①小児期の抗NMDA受容体脳炎の臨床特徴の検討(2021年度-):2021年の研究で、小児期のNMDA受容体脳炎の特徴を明らかにできた。診断がDalmauらの示した特徴的な症状、検査所見のみでは臨床的に早期診断が難しいことを明らかにできた。
②小児期の抗NMDA受容体脳炎の免疫病態の解明(2021年度-):小児期の抗NMDA受容体脳炎患者の血清・髄液を用いて、NMDA受容体抗体(CBA)、サイトカイン、GluN1-NT(ELISA)抗体、GluN2B-NT2(ELISA)抗体、活性化補体等を検討する。これらのマーカーの発病初期の値、免疫修飾治療による変動、予後との関係を明らかにすると同時に当センター集積の成人例と比較し小児期の特徴を明らかにする。現在、サイトカインなどを測定中である。
③小児期の抗NMDA受容体脳炎の治療の後方視的検討(2022年度-):2022年度の研究で、抗NMDA受容体脳炎では、急性症候性発作の出現、重積発作の持続などが、mRSやてんかん発作や運動障害などの予後に大きく影響することを明らかにできた。また、急性症候性発作発症にはgranzyme Bの関与が考えられ、グルタミン酸作動性ニューロン、GABA作動性ニューロン、アストロサイトなどのアポトーシスが発作原性に寄与していることが考えられた。今後治療法と予後の関係を後方視的に検討する。ステロイドパルス治療などの1次免疫修飾治療の開始日や免疫マーカーと予後の関係、リツキシマブなどの2次選択薬の開始日や免疫マーカーと予後の関係を検討する。
④小児期の抗NMDA受容体脳炎の中枢神経系感染後発症例の検討(2021年度以降):単純ヘルペス脳炎の単一経過例は初期からNMDA型GluR抗体が中等量産生、その後低下するが、NMDAR抗体(CBA)は2/7例で陽性となった。再燃例は初期の中等量産生から飛躍的に抗体産生が増加し、脳炎再燃症状をもたらしている可能性があると考えているが、NMDAR抗体(CBA)は4/5例で陽性となった。

今後の研究の推進方策

①小児期の抗NMDA受容体脳炎の臨床特徴の検討(2021年度-):2021年の研究で、小児期のNMDA受容体脳炎の特徴を明らかにできた。論文化を進める。
②小児期の抗NMDA受容体脳炎の免疫病態の解明(2021年度-):急性症候性発作発症にはgranzyme Bの関与が考えられた。今後、サイトカインと予後因子との関連を検討する。
③小児期の抗NMDA受容体脳炎の治療の後方視的検討(次年度以降):急性症候性発作とけいれん重積が大きく予後に影響することが分かったので、ステロイドパルス治療などの1次免疫修飾治療の開始日や免疫マーカーと予後の関係、リツキシマブなどの2次選択薬の開始日や免疫マーカーと予後の関係を検討する。データ蓄積を継続する。
④小児期の抗NMDA受容体脳炎の中枢神経系感染後発症例の検討(次年度以降):単純ヘルペス脳炎後のNMDA受容体脳炎について論文化する。

  • 研究成果

    (35件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (28件) (うち国際共著 1件、 査読あり 23件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Comprehensive multi-omic profiling of somatic mutations in malformations of cortical development2023

    • 著者名/発表者名
      Chung Changuk、Yang Xiaoxu、Takahashi Yukitoshi、et al.,
    • 雑誌名

      Nature Genetics

      巻: 55 ページ: 209~220

    • DOI

      10.1038/s41588-022-01276-9

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A pediatric case of autoimmune encephalitis with chronologically moving seizure foci and cortical lesions: A case report2023

    • 著者名/発表者名
      Arai Yuto、Okanishi Tohru、Kumasaki Kensuke、Kanai Sotaro、Nishimura Yoko、Takahashi Yukitoshi、Maegaki Yoshihiro
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 45 ページ: 146~151

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2022.10.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imbalanced expression of cation-chloride cotransporters as a potential therapeutic target in an Angelman syndrome mouse model2023

    • 著者名/発表者名
      Egawa Kiyoshi、Watanabe Miho、Shiraishi Hideaki、Sato Daisuke、Takahashi Yukitoshi、Nishio Saori、Fukuda Atsuo
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: 5685

    • DOI

      10.1038/s41598-023-32376-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Presence of identical B-cell clone in both cerebrospinal fluid and tumor tissue in a patient with opsoclonus?myoclonus syndrome associated with neuroblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      Noguchi Kazuhiro、Ikawa Yasuhiro、Takenaka Mika、Sakai Yuta、Fujiki Toshihiro、Kuroda Rie、Ikeda Hiroko、Nakada Satoko、Nomura Kozo、Sakai Seisho、Fukuda Masaki、Araki Raita、Takahashi Yukitoshi、Wada Taizo
    • 雑誌名

      Pediatric Hematology and Oncology

      巻: 40 ページ: 363~370

    • DOI

      10.1080/08880018.2022.2109784

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Periictal water drinking revisited: Occurrence and lateralizing value in surgically confirmed patients with focal epilepsy2023

    • 著者名/発表者名
      Tanno Yuhei、Matsudaira Takashi、Usui Naotaka、Ogawa Hiroshi、Tokumoto Kentaro、Kawaguchi Norihiko、Kondo Akihiko、Nishida Takuji、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Epilepsia Open

      巻: 8 ページ: 173~182

    • DOI

      10.1002/epi4.12690

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical value of therapeutic drug monitoring for levetiracetam in pediatric patients with epilepsy2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Yoshiaki、Ohta Akiko、Usui Naotaka、Imai Katsumi、Kagawa Yoshiyuki、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 45 ページ: 285~292

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2023.01.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mesial temporal lobe epilepsy with amygdalar hamartoma-like lesion: Is it a distinct syndrome?2023

    • 著者名/発表者名
      Okayama Kiminobu、Usui Naotaka、Matsudaira Takashi、Kondo Akihiko、Araki Yasukiyo、Kawaguchi Norihiko、Matsuda Kazumi、Tottori Takayasu、Terada Kiyohito、Matsumoto Riki、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Epilepsy Research

      巻: 192 ページ: 107140~107140

    • DOI

      10.1016/j.eplepsyres.2023.107140

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Single-center Analysis of Three Japanese Patients with Mahjong-related Seizures2023

    • 著者名/発表者名
      Umetani Keita、Matsudaira Takashi、Usui Naotaka、Tokumoto Kentaro、Motoyama Rie、Kawaguchi Norihiko、Araki Yasukiyo、Kondo Akihiko、Nishida Takuji、Ikeda Hitoshi、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 62 ページ: 1227~1230

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9798-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of low-dose titration on the tolerability and safety of perampanel2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Yamamoto, Yuka Shiratan, Takuji Nishida, Naotaka Usui, Katsumi Imai, Yoshiyuki Kagawa, Yukitoshi Takahashi
    • 雑誌名

      Epilepsy&Behav

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Case Report: Evolution of Catatonic Mutism and Psychotic Symptoms in an Adolescent with Down Syndrome: Transition from Down Syndrome Disintegrative Disorder to Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis2023

    • 著者名/発表者名
      Yuki Minamisawa, Mutsumi Sato, Yoshiaki Saito, Fumikazu Takeuchi, Hidehito Miyazaki, Mao Odaka, Ayako Yamamoto, Yoshitaka Oyama, Yoshihiro Watanabe, Saoko Takeshita, Yukitoshi Takahashi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology, section Multiple Sclerosis and Neuroimmunology

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Successful surgical intervention for atypical Rasmussen encephalitis with delayed-onset seizures: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro TAURA, Takeshi YOSHIDA, Kengo KORA, Takayuki KIKUCHI, Yukitoshi TAKAHASHI, Tatsuji HASEGAWA, Takenori TOZAWA, Tomoko IEHARA, Tomohiro CHIYONOBU
    • 雑誌名

      No to Hattatsu

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Electroclinical features of seizures in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated cerebral cortical encephalitis: A case report and literature review2022

    • 著者名/発表者名
      Tokumoto Kentaro、Nishida Takuji、Kawaguchi Norihiko、Kaneko Kimihiko、Takahashi Toshiyuki、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Seizure

      巻: 98 ページ: 13~18

    • DOI

      10.1016/j.seizure.2022.04.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Early rituximab therapy for paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      2.Takayuki Mori, Yu Kakimoto, Satoshi Takenaka, Konomi Shimoda, Atsushi Sato, Akira Oka, Yukitoshi Takahashi, Masashi Mizuguchi
    • 雑誌名

      No To Hattatsu

      巻: 54 ページ: 276~279

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic Drug Monitoring for Rufinamide in Japanese Patients With Epilepsy: Focus on Drug Interactions, Tolerability, and Clinical Effectiveness2022

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Yoshiaki、Inoue Yushi、Usui Naotaka、Imai Katsumi、Kagawa Yoshiyuki、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Therapeutic Drug Monitoring

      巻: 44 ページ: 585~591

    • DOI

      10.1097/FTD.0000000000000977

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of COVID-19 pandemic on epilepsy care in Japan: A national-level multicenter retrospective cohort study2022

    • 著者名/発表者名
      Naoto Kuroda,Takuji Nishida, Yukitoshi Takahashi, Takahiro Hayashi
    • 雑誌名

      Epilepsia Open

      巻: 7 ページ: 431~441

    • DOI

      10.1002/epi4.12616

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sirolimus for epileptic seizures associated with focal cortical dysplasia type <scp>II</scp>2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Mitsuhiro、Kada Akiko、Shiraishi Hideaki、Tohyama Jun、Nakagawa Eiji、Takahashi Yukitoshi、Akiyama Tomoyuki、Kakita Akiyoshi、Miyake Noriko、Fujita Atsushi、Saito Akiko M.、Inoue Yushi
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 9 ページ: 181~192

    • DOI

      10.1002/acn3.51505

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of focal cortical dysplasia type IIa with pathologically suspected bilateral Rasmussen syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Fukuoka Masataka、Kuki Ichiro、Hattori Yuka、Tsuji Hitomi、Horino Asako、Nukui Megumi、Inoue Takeshi、Okazaki Shin、Kawawaki Hisashi、Kunihiro Noritsugu、Uda Takehiro、Inoue Takeshi、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 44 ページ: 401~404

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2022.02.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CUX2 deficiency causes facilitation of excitatory synaptic transmission onto hippocampus and increased seizure susceptibility to kainate2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Toshimitsu、Takahashi Yukitoshi、Yamakawa Kazuhiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 6505

    • DOI

      10.1038/s41598-022-10715-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PRRT2 mutation in a Japanese woman: Adult-onset focal epilepsy coexisting with movement disorders and cerebellar atrophy2022

    • 著者名/発表者名
      Motoyama Rie、Matsudaira Takashi、Terada Kiyohito、Usui Naotaka、Yoshiura Koh-ichiro、Takahashi Yukitoshi
    • 雑誌名

      Epilepsy & Behavior Reports

      巻: 19 ページ: 100554~100554

    • DOI

      10.1016/j.ebr.2022.100554

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Post-hoc analysis of a cross-sectional nationwide survey assessing psychological distress in electroencephalography technicians during the COVID-19 pandemic in Japan: Qualitative and quantitative text analysis of open-ended response data2022

    • 著者名/発表者名
      Naoto Kuroda, Takafumi Kubota, Toru Horinouchi, Naoki Ikegaya, Yu Kitazawa, Satoshi Kodama, Yukitoshi Takahashi et al.,
    • 雑誌名

      Epilepsy & Seizure

      巻: 14 ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] てんかんと自己免疫性脳炎2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、石田倫也、水谷聡志、井田久仁子
    • 雑誌名

      脳神経内科

      巻: 96 ページ: 556~563

  • [雑誌論文] Rasmussen脳炎2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、水谷聡志、松丸重人、石田倫也、井田久仁子
    • 雑誌名

      日本臨床

      巻: 80 ページ: 303~308

  • [雑誌論文] Methyl-prednisolone pulse療法後に治療終結に至った難治てんかんの1例2022

    • 著者名/発表者名
      永井康平、高橋幸利、北原光
    • 雑誌名

      脳と発達

      巻: 54 ページ: 252~255

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rasmussen症候群38例における髄液granzyme Bの検討2022

    • 著者名/発表者名
      福岡正隆、高橋幸利、山口解冬、福山哲広、西村成子、高尾恵美子、笠井理沙、榎田かおる
    • 雑誌名

      脳と発達

      巻: 54 ページ: 407~413

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 抗グルタミン酸受容体抗体高値を伴った乳児型神経軸索ジストロフィーの1例2022

    • 著者名/発表者名
      坂口恭平、林田拓也,橋本和彦,井上大詞,西口奈菜子,里龍晴,高橋幸利,吉浦孝一郎,森内浩幸
    • 雑誌名

      脳と発達

      巻: 54 ページ: 431~436

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 自己免疫性脳炎の歴史と展望2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、井田久仁子、石田倫也、松丸重人、水谷聡志
    • 雑誌名

      神経治療

      巻: 39 ページ: 322-326

  • [雑誌論文] 自己免疫関連てんかんの治療2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、宮下光洋、水谷聡志、石田倫也、濱本麻希
    • 雑誌名

      日本臨床

      巻: 80 ページ: 1984-1990

  • [雑誌論文] Developmental and epileptic encephalopathies: current concepts2022

    • 著者名/発表者名
      Yukitoshi Takahashi, Hiroo Omatsu, Maki Hamamoto, Mitsuhiro Miyashita, Tomoya Ishida, Satoshi Mizutan
    • 雑誌名

      IAN Reviews in Neurology 2022 Epilepsy Innovations and Advances

      巻: - ページ: 68-77

  • [学会発表] ~ケトン食療法の取り組み~てんかんにおける取り組みについて2023

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利
    • 学会等名
      第1回日本ケトン食療法学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 自己免疫性脳炎における抗体の病的意義、抗体の病的意義の解明:総論・抗NMDA受容体抗体2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、西村成子、高尾恵美子、榎田かおる、笠井理沙
    • 学会等名
      第64回 日本小児神経学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 最新のガイドラインUPDATE、最近経験した思春期で診断されたゴーシェ病症例について2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利
    • 学会等名
      第64回 日本小児神経学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Developmental epileptic encephalopathies -current concepts2022

    • 著者名/発表者名
      Yukitoshi Takahashi
    • 学会等名
      18th Asian Oceanian Congress of Neurology and 29th Annual Conference of the Indian Academy of Neurology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 髄液cell-based assay陽性小児NMDA受容体脳炎38例の検討:診断2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、西村成子、高尾恵美子、笠井理沙、榎田かおる、森寿、高野志保
    • 学会等名
      第64回 日本小児神経学会学術集会
  • [学会発表] 髄液cell-based assay抗体陽性NMDA受容体脳炎136例の検討:急性症候性発作2022

    • 著者名/発表者名
      高橋幸利、西村成子、高尾恵美子、笠井理沙、榎田かおる、森寿、高野志保
    • 学会等名
      第55回日本てんかん学会
  • [備考] 抗NMDA受容体脳炎(脳科学辞典)

    • URL

      https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E6%8A%97NMDA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93%E8%84%B3%E7%82%8E

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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