NF-κB経路の異常による自己免疫疾患の病態解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07791
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 森谷 邦彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 助教 (40646999)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: RelA / 優性阻害効果 / Type I IFN

研究実績の概要

昨年のSLE症例に加えて、周期性発熱や炎症性腸疾患、自己免疫性疾患などを合併したRelA異常症の5家系6症例を新たに同定した。また、このRELA遺伝子変異が優性阻害効果を示すこと、さらには、6人の患者の全血から抽出したRNAを用いてqPCRを施行し、IFN signatureの検討を施行したところすべての患者においてType1 IFNの亢進が認められた。
本年度は、この現象を詳細に解析するために、患者白血球を用いてシングルセルRNAシークエンス解析を行った。その結果、患者の骨髄系樹状細胞（mDC）と形質細胞様樹状細胞（pDC）において、TLR7の遺伝子発現が上昇していることが判明した。一方で、リンパ球や骨髄球細胞では、IRF7やMyD88の遺伝子発現の上昇が認めらた。IRF7はI型インターフェロン産生に必要な分子で、NFκB経路により制御されることが知られている。そのため優性阻害効果を持つRelA変異タンパク質が、TLR7やIRF7遺伝子の発現を強く誘導することでI型インターフェロンの亢進をきたすと考えられた。
これらの結果をもとに、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。
これまでの研究成果は、学会発表（日本自己炎症・免疫不全症学会2022）を行い、患者検体のリクルートを継続している。最近新たに2家系2症例の紹介を受けており、そちらも同様に解析を継続していく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

シングルセルRNA解析により、新たなメカニズムの解明をすることができた。さらには、学会で昨年発表したこともあり、新規症例の紹介があった。

今後の研究の推進方策

新規症例の紹介があり、解析を継続する。
また、論文はすでに投稿しており、レビュアーのコメントを待っている状態である。患者iPS細胞由来の樹状細胞を用いた解析が必要と考えており、１人の患者由来のiPS細胞はすでに樹立しているため、サイトカイン測定を含めた解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

初年度に購入した試薬などで実験が可能であったため。2023年度は追加解析が必要であるため、新たに実験試薬を購入予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A partial form of inherited human USP18 deficiency underlies infection and inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Martin-Fernandez Marta、Buta Sofija、Le Voyer Tom、Li Zhi、Dynesen Lasse Toftdal、Vuillier Fran?oise、Franklin Lina、Ailal Fatima、Muglia、 Benhsaien Ibtihal、Moriya Kunihiko、Bousfiha Aziz、Casanova Jean-Laurent、Bustamante Jacinta、Bogunovic Dusan
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 ページ: e20211273
  • DOI: 10.1084/jem.20211273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case report: Cerebellar swelling and hydrocephalus in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Taro、Moriya Kunihiko、Oikawa Keisuke、Miura Shoko、Asakura Yoshiko、Tanifuji Sachiko、Kusano Shuji、Endo Mikiya、Akasaka Manami
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 10 ページ: 1051623
  • DOI: 10.3389/fped.2022.1051623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel<i>POLE</i>mutations identified in patients with IMAGE-I syndrome cause aberrant subcellular localisation and protein degradation in the nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Tomohiro、Sasahara Yoji、Kikuchi Atsuo、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Niihori Tetsuya、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Aoki Yoko、Kure Shigeo
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 59 ページ: 1116～1122
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2021-108300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in infants with MECOM-associated syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Masahiro、Katayama Saori、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Suzuki Nobu、Saito-Nanjo Yuka、Onuma MasaeiIkeda Junji、Kato Motohiro、Takita Junko、Maeda Miho、Aoki Yoko、Imaizumi Masue、Sasahara Yoji
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 117 ページ: 598～606
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03505-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence of symptomatic osteonecrosis is similar between Japanese children and children in Western countries with acute lymphoblastic leukaemia treated with a Berlin‐Frankfurt‐M?nster (BFM)95‐based protocol (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriya Kunihiko、Imamura Toshihiko、Kaino Akira、Okamoto Kenji、Yokoyama Norihumi、Uemura Suguru、Usami Ikuya、Hama Asahito、Moriya‐Saito Akiko、Sato Atsushi、Sasahara Yoji、Suenobu Souichi、Horibe Keizo、Hara Junichi、Japan Association of Childhood Leukemia Study Group (JACLS)
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 196 ページ: 1257～1261
  • DOI: 10.1111/bjh.17988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage M Infantile Neuroblastoma With Involvement of Falx Cerebri: Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Sai Miyu、Moriya Kunihiko、Kaino Akira、Suzuki Tasuku、Katayama Saori、Aoki Hidekazu、Sasahara Yoji
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 45 ページ: 220～222
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000002548
  • 査読あり
• [学会発表] NF-κB経路の異常による免疫調節障害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森谷 邦彦
  • 学会等名: 第11回中四国免疫不全症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Dominant negative RelA mutation causes autoinflammatory and autoimmune disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 中野智太,本田吉孝, 園田素史, 津村弥来, 石村匡崇, 内田崇, 角田文彦, 虻川大樹, 井澤 和司, 八角高裕, 岡田賢, 笹原洋二, 呉繁夫
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会