乳児期発症てんかんの遺伝学的解析に基づく精密医療の基盤構築

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07810
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 奥村 彰久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60303624)
• 研究分担者: 倉橋 宏和 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30621817) ; 東 慶輝 愛知医科大学, 医学部, 講師 (60628593)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 乳児てんかん / 遺伝子解析 / 精密医療

研究実績の概要

今年度は、2歳未満発症のてんかんのうち1）自然終息性乳児てんかんが疑われる症例、および2）発熱感受性を示しDravet症候群およびその近縁疾患が疑われる症例について、その遺伝学的背景を検討した。自然終息性乳児てんかんでは25例についてSanger法によりPRRT2遺伝子バリアントの有無を検討したところ、6例にPRRT2バリアントを認め原因遺伝子と推定された。PRRT2バリアントを認めない19例について次世代シーケンサーで全エクソーム解析を試行したところ、現在まで2つの遺伝子について新規のてんかん原性遺伝子の可能性があることが判明した。そのうち1つの遺伝子は複数の家系に関与しており、その病原性について解析を進めている。解析を行った症例の臨床経過では、PRRT2バリアントの有無によって発作予後には大きな相違はないが、PRRT2バリアントを認めない症例では年長児になっても発作が残存する例や知的能力症・神経発達症を認める症例が散見される点で、PRRT2バリアントを認める症例とは相違があった。Dravet症候群を疑う症例では、6例について様々な方法で遺伝子解析を試行した。6例中4例にはSCN1A遺伝子の病的なバリアントを認め、臨床症状と合わせてDravet症候群と診断した。これらの症例は全て顕著な発熱過敏性と多彩な発作を認め、抗発作薬による治療にもかかわらず発作が持続していた。1例はSCN1Aとは異なる遺伝子に病的バリアントを認めた。この症例では家族の希望で抗発作薬を中止しケトン食による治療を行っているが、比較的発作コントロールは良好である。他の1例では現在まで病的な遺伝子バリアントを認めていないが、てんかんの表現型はDravet症候群として矛盾しない。令和4年度以降はこれらのてんかんに当てはまらない症例について遺伝学的解析を行い、てんかんの表現型・治療効果・発達予後などとの関連を検討する準備を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナウイルス感染症の流行により、様々な研究時間する情報の取得が困難になったこと、多施設との連携に困難が生じたことなどのため、研究の進捗に支障が生じた

今後の研究の推進方策

今年度は新たな症例の遺伝学的解析を進めるとともに、前年度に得られた症例についてさらに解析を進める。特に、PRRT2バリアントを認めない良性乳児てんかんの症例における新たな候補遺伝子については、その病的意義を解明することを試みる。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルス感染症の流行の影響で研究の進捗が遅れたため

研究成果

• [雑誌論文] A pilot study of serum free carnitine levels in hospitalized febrile children. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Muto T, Nakamura N, Masuda Y, Kodama S.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 63 ページ: 102-103
  • DOI: 10.1111/ped.14360.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auditory brainstem response in preterm infants with bilirubin encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H, Hayakawa M, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Early Hum Dev. 巻: 154 ページ: 105319
  • DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2021.105319.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging abnormalities during the neonatal period in preterm infants with bilirubin encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H.
  • 雑誌名: Pediatr Neonatol. 巻: 62 ページ: 567-568
  • DOI: 10.1016/j.pedneo.2021.03.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carnitine supplementation prevents carnitine deficiency caused by pivalate-conjugated antibiotics in patients with epilepsy prescribed valproate. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 117 ページ: 107883
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107883.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal Jaundice in Preterm Infants with Bilirubin Encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Ichimura S, Hayakawa M, Arai H, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Neonatology. 巻: 118 ページ: 301-309
  • DOI: 10.1159/000513785.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic Resonance Imaging Findings in Preterm Infants With Bilirubin Encephalopathy Beyond Three Years Corrected Age. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Kitai Y, Arai H, Hayakawa M, Maruo Y, Kusaka T, Kunikata T, Kumada S, Morioka I.
  • 雑誌名: Pediatr Neurol. 巻: 121 ページ: 56-58
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.05.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of l-carnitine supplementation in patients with childhood-onset epilepsy prescribed valproate. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura A, Takagi M, Numoto S, Iwayama H, Azuma Y, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 122 ページ: 108220
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108220.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the diagnosis and treatment of acute encephalopathy in childhood. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Ichiyama T, Imataka G, Okumura A, Goto T, Sakuma H, Takanashi JI, Murayama K, Yamagata T, Yamanouchi H, Fukuda T, Maegaki Y.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 43 ページ: 2-31
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.08.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Year Longitudinal Motor Function and Disability Level of Acute Flaccid Myelitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Kira R, Torisu H, Yasumoto S, Okumura A, Mori H, Tanaka-Taya K
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 116 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.11.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute encephalopathy in children with tuberous sclerosis complex. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numoto S, Kurahashi H, Sato A, Kubota M, Shiihara T, Okanishi T, Tanaka R, Kuki I, Fukuyama T, Kashiwagi M, Ikeno M, Kubota K, Akasaka M, Mimaki M, Okumura A.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 16 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01646-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Diagnostic Criteria for Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Japanese Children. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Kohyama K, Kumada S, Takanashi JI, Okumura A, Horino A, Moriyama K, Sakuma H.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 96 ページ: e2070-e2077
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000011789.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repetitive sleep starts: An important differential diagnosis of infantile spasms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maki Y, Kidokoro H, Okumura A, Yamamoto H, Nakata T, Fukasawa T, Kubota T, Kawaguchi M, Suzuki T, Tanaka M, Okai Y, Sakaguchi Y, Ohno A, Negoro T, Takahashi Y, Natsume J.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav. 巻: 121 ページ: 108075
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.108075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiological features of acute flaccid myelitis: A national cohort study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Torisu H, Yasumoto S, Okumura A, Mori H, Sato T, Kimura J, Ohga S, Tanaka-Taya K, Kira R
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol. 巻: 132 ページ: 2456-2463
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2021.07.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional Difference in Myelination in Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency: Case Reports and Literature Review of Cases in Japan.Insulin-like growth factor-1 level is a poor diagnostic indicator of growth hormone deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: IwIwayama H, Tanaka T, Aoyama K, Moroto M, Adachi S, Fujisawa Y, Matsuura H, Takano K, Mizuno H, Okumura A.ayama H, Kitagawa S, Sada J, Miyamoto R, Hayakawa T, Kuroyanagi Y, Muto T, Kurahashi H, Ohashi W, Takagi J, Okumura A.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 12 ページ: 657820
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.657820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of Reverse Triiodothyronine Level and the Triiodothyronine to Reverse Triiodothyronine Ratio in Dried Blood Spot Samples at Birth May Facilitate Early Detection of Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwayama H, Kakita H, Iwasa M, Adachi S, Takano K, Kikuchi M, Fujisawa Y, Osaka H, Yamada Y, Okumura A, Hirani K, Weiss RE, Refetoff S.
  • 雑誌名: Thyroid. 巻: 31 ページ: 1316-1321
  • DOI: 10.1089/thy.2020.0696.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sodium channel blockers are effective for benign infantile epilepsy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Numoto S, Kurahashi H, Takagi M, Azuma Y, Iwayama H, Okumura A.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 92 ページ: 207-210
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2021.09.008.
  • 査読あり
• [学会発表] Amplitude-integrated EEG in Paediatric Patients: What is aEEG (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Okumura.
  • 学会等名: The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Amplitude-integrated EEG in Paediatric Patients: aEEG in Children (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Okumura.
  • 学会等名: The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新生児発作の診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第54回日本てんかん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児急性脳炎・脳症の変遷：全国調査から (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会学術大
  • 招待講演
• [学会発表] バルプロ酸を内服中のてんかん患者におけるカルニチン補充の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久、沼本真吾、東慶輝、倉橋宏和
  • 学会等名: 第54回日本てんかん学会学術集会