乳児期発症てんかんの遺伝学的解析に基づく精密医療の基盤構築

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07810
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 奥村 彰久 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60303624)
• 研究分担者: 倉橋 宏和 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30621817) ; 東 慶輝 愛知医科大学, 医学部, 講師 (60628593)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 乳児てんかん / 遺伝子解析 / 精密医療

研究実績の概要

自然終息性乳児てんかんが疑われる症例の解析では、7例にPRRT2バリアントを認め原因遺伝子と推定された。PRRT2バリアントを認めない症例について次世代シーケンサーで全エクソーム解析を施行し、現在までに2つの遺伝子について新規のてんかん原性遺伝子の可能性があることが判明した。そのうち1つの遺伝子は複数の家系に関与しており、その病原性について解析を進めている。PRRT2バリアントの有無によって発作予後には大きな相違はないが、PRRT2バリアントを認めない症例では年長児になっても発作が残存する例や知的能力症・神経発達症を認める症例が散見される点で、PRRT2バリアントを認める症例とは相違があった。
発熱感受性を示しDravet症候群およびその近縁疾患が疑われる症例の解析では、5例にSCN1A遺伝子の病的なバリアントを認め、臨床症状と合わせてDravet症候群と診断し
た。これらの症例は全て顕著な発熱過敏性と多彩な発作を認め、抗発作薬による治療にもかかわらず発作が持続していた。1例はSTXBP1遺伝子に病的バリアントを認めた。この症例では家族の希望で抗発作薬を中止しケトン食による治療を行っているが、比較的発作コントロールは良好である。これらの遺伝子にバリアントを認めない症例についてさらなる解析を続けている。
新生児期～乳児期発症の発達性およびてんかん性脳症の症例に対し、全エクソーム解析を施行し、KCNT1、TBCD1、SCN2A、CLTCなど様々な遺伝子バリアントを同定した。いずれの症例も著しい治療抵抗性の重篤なてんかん発作と重度の発達遅滞を呈した。このような重症症例における遺伝子解析の意義が確認された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナウイルス感染症の流行により、様々な研究時間する情報の取得が困難になったこと、多施設との連携に困難が生じたことなどのため、研究の進捗に支障が生じた。

今後の研究の推進方策

今年度は新たな症例の遺伝学的解析を進めるとともに、前年度に得られた症例についてさらに解析を進める。特に、PRRT2バリアントを認めない良性乳児てんかん、SCN1A遺伝子バリアントを認めない発熱感受性てんかんの新たな候補遺伝子については、その病的意義を解明することを試みる。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルス感染症の流行の影響で研究の進捗が遅れたため

研究成果

• [雑誌論文] Burden of seizures and comorbidities in patients with epilepsy: a survey based on the tertiary hospital-based Epilepsy Syndrome Registry in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Hamano SI, Hayashi M, Okumura A, et al.
  • 雑誌名: Epileptic Disord 巻: 24(1) ページ: 82-94
  • DOI: 10.1684/epd.2021.1361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion: Predictive EEG findings (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohno A, Okumura A, Fukasawa T, Nakata T, Suzuki M, Tanaka M, Okai Y, Ito Y, Yamamoto H, Tsuji T, Kidokoro H, Saitoh S, Natsume J.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 44(3) ページ: 221-228
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of brain structures in childhood epilepsy with centrotemporal spikes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Maki Y, Okai Y, Kidokoro H, Bagarinao E, Takeuchi T, Ohno A, Nakata T, Ishihara N, Okumura A, Yamamoto H, Maesawa S, Natsume J
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 64(1) ページ: e15001
  • DOI: 10.1111/ped.1500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Death review of children receiving medical care at home (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsume J, Numaguchi A, Ohno A, Mizuno M, Takahashi Y, Okumura A, Yoshikawa T, Saitoh S, Miura K, Noda M
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 91(5) ページ: 1286-1289
  • DOI: 10.1038/s41390-021-01606-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcortical infarction in a young adult with Hunter syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Azuma Y, Taguchi S, Takagi M, Mori H, Shimomura Y, Niwa JI, Doyu M, Okumura A.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 44(5) ページ: 343-346
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.01.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild encephalitis with a reversible splenial lesion associated with SARS-CoV-2 infection in a patient with MYRF variant. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nakazawa T, Toriumi S, Takasu M, Yagisawa H, Murano Y, Miyazaki N, Kurahashi H, Okumura A, Shimizu T.
  • 雑誌名: Front Pediatr 巻: 10 ページ: 971432
  • DOI: 10.3389/fped.2022.971432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-exome analysis of 177 pediatric patients with undiagnosed diseases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Narita K, Muramatsu H, Narumi S, Nkawa T, Okumura A, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 14589
  • DOI: 10.1038/s41598-022-14161-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five patients with myocarditis after mRNA COVID-19 vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Murase H, Zhu Y, Sakaida K, Mizuno H, Mori H, Iwayama H, Suzuki N, Nagai N, Okumura A
  • 雑誌名: Front Pediatr 巻: 10 ページ: 977476
  • DOI: 10.3389/fped.2022.977476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6 DNA was not detected in a brain specimen from a patient with mesial temporal sclerosis after status epilepticus due to human herpesvirus 6 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Maesawa S, Numoto S, Saito R, Yoshikawa T, Okumura A
  • 雑誌名: Epilepsia Open 巻: 7(4) ページ: 817-821
  • DOI: 10.1002/epi4.12634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 旧来の抗てんかん薬の出番は限られる (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第55回日本てんかん学会学術集会
• [学会発表] 新分類って使いにくくないですか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久
  • 学会等名: 第55回日本てんかん学会学術集会
• [学会発表] HHV-6によるけいれん性てんかん重積に続発した内側側頭葉硬化病変のウイルス学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久、河村吉紀、前澤聡、沼本真吾、斎藤竜太、吉川哲史
  • 学会等名: 第26回日本神経感染症学会学術大会
• [図書] 初心者のための小児のてんかん・けいれん (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥村彰久、白石秀明
  • 総ページ数: 354
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-32890-7