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ライソゾーム病は、細胞内小器官の一つライソゾーム内に局在する加水分解酵素の遺伝的欠損により引き起こされる疾患群の総称である。ライソゾーム病の治療 法としてこれまで、酵素補充療法、造血幹細胞移植療法、基質合成抑制療法、遺伝子治療法などが開発、臨床応用されている。シャペロン療法とは、標的酵素に 親和性を示す低分子シャペロンを用い、構造的に不安定な変異酵素を安定化することで、残存酵素活性を復元し効果を発揮する方法である。低分子物質であるこ とから、経口投与が可能で、脳を含めた広範な組織への効果が期待される一方、従来のシャペロンは基質類似構造を持つことから、低濃度では酵素安定化活性を 示すものの、本来、基質競合阻害活性を持つことから、高濃度使用時には阻害活性が出現する副反応が問題となっていた。また、適応可能な変異型が限定される 点もあった。今回、これらの問題を解決する一つの方法として、基質が結合する活性中心部以外の部位、アロステリック部位に結合し、シャペロン効果を示す化 合物の探索を行うことを目的とした。本年度は、ゴーシェ病の欠損酵素β-グルコシダーゼに対し、阻害活性を示さない新規シャペロン候補化合物２化合物について、残存酵素活性に対する活性上昇効果、シャペロン効果を示す変異型の同定を行った。これらの化合物は、既存の阻害型シャペロンと併用することで、相乗的な効果を認めた。さらに、ゴーシェ病細胞病態の一つ、ミトコンドリア機能低下に対し、抑制効果を示す結果を得た。以上の結果から、得られた化合物はゴーシェ病に対する新規アロステリックシャペロン候補化合物であることを示唆した。
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